超过一半的抑郁症患者无法在第一轮抗抑郁药治疗后达到治愈标准，进而需要多轮治疗或增效治疗。既往研究曾发现过抗抑郁药治疗转归的一些预测因素，但这些因素往往不够有力，难以转化进入临床，或缺乏治疗手段特异性。相比而言，症状学预测因素易于获取、成本低廉且有临床意义，应用潜力较高。例如，兴趣-活动是抑郁正性情感的组成部分，显著区别于负性情感症状。基于单胺假说，正性与负性情感可能受不同单胺递质系统的调节，后者主要受5-HT能调节，而前者主要受DA能调节。既往研究显示，针对存在显著兴趣缺乏及严重活动水平下降的抑郁患者，以5-HT能及NE能机制为主的抗抑郁药（如西酞普兰及去甲替林）疗效往往有限，而促DA能抗抑郁药安非他酮则显示出一定优势。

　　

　　

　　在此基础上，加拿大达尔豪斯大学Rudolf Uher博士等提出假说：联用DA受体部分激动剂（如阿立哌唑）有望为此类抑郁患者带来较大的获益。为验证上述假说，作者针对加拿大抑郁生物标志物集成网络研究1（CANBIND-1）样本进行了一系列分析。该研究6月16日在线发表于J Clin Psychiatry。

　　

　　CAN-BIND-1是一项多中心、两阶段、为期16周的开放标签研究，共纳入了211名成人抑郁症患者（女性133人）。受试者年龄18-60岁，经由MINI诊断为抑郁症，当前抑郁发作持续≥3个月，MADRS总分≥24分。排除标准包括双相障碍、当前存在精神病性症状、存在不适合门诊治疗的自杀风险、既往曾使用研究用药（艾司西酞普兰、阿立哌唑）治疗失败、妊娠及哺乳。尽管采用开放标签设计，但受试者及研究评分者均不了解上文提到的假说。

　　

　　研究第一阶段（0-8周），所有患者接受艾司西酞普兰单药治疗8周；研究者指出，该药在抑郁症的治疗中拥有良好的疗效-耐受性表现。艾司西酞普兰以10mg/d起始，第2周可加量至20mg/d。艾司西酞普兰单药治疗8周后评估疗效，达到有效标准（症状减分≥50%）者继续单药治疗8周，未达到有效标准者立即联用阿立哌唑增效治疗，2mg/d起始，2周后（即第10周）可加量至5mg/d，此后可进一步加量至10mg/d。

　　

　　研究使用MADRS（他评，每2周一次）及QIDS-SR（自评，第0、2、4、8、10、12、16周）对抑郁总体严重度进行了评估，评分越高提示抑郁总体更重；使用上述量表中的六个条目，即MADRS中的注意集中困难、动力不足、感受不能条目及加权后的QIDS-SR中的注意、兴趣、精力条目对兴趣-活动症状进行了评估，评分越高提示兴趣-活动症状更重。

　　

　　研究者分三步对假说进行了验证：1. 评估基线兴趣-活动症状严重度对第一阶段艾司西酞普兰单药治疗转归的影响；2. 评估引入阿立哌唑是否改变了基线兴趣-活动症状严重度与第二阶段治疗转归的相关性；3. 直接探讨阿立哌唑增效治疗对基线兴趣-活动症状严重度预测治疗转归的效力的影响。

　　

　　

　　研究第一、二阶段分析分别纳入了188名及166名患者。第二阶段的166名患者中，90人使用了阿立哌唑增效治疗。与继续使用艾司西酞普兰单药治疗的患者相比，联用阿立哌唑者基线抑郁总体症状及兴趣-活动症状均更重。

　　

　　1. 基线兴趣-活动症状严重度对第一阶段艾司西酞普兰单药治疗转归的影响

　　

　　第一阶段，艾司西酞普兰平均加量至18.7mg/d，剂量与基线兴趣-活动症状严重度无显著相关性。

　　

　　控制基线MADRS总分、年龄、性别及研究中心因素后，基线兴趣-活动症状严重度每升高一个SD，治疗后的MADRS总分升高1.75分（b = 1.75; 95% CI, 0.45-3.05; P = .009），预测效应量为0.18（95% CI, 0.05-0.32），提示基线兴趣-活动症状严重的患者抑郁改善程度显著更小。

　　

　　2. 阿立哌唑增效治疗对基线兴趣-活动症状严重度与治疗转归相关性的影响

　　

　　第二阶段，阿立哌唑平均加量至5mg/d，剂量与基线兴趣-活动症状严重度无显著相关性。

　　

　　联用阿立哌唑后，基线兴趣-活动症状严重度与第二阶段的治疗转归失去了相关性。无论基线兴趣-活动症状轻或重，患者的抑郁总体改善程度相似。

　　

　　3. 有或无阿立哌唑对基线兴趣-活动症状严重度预测效力的影响

　　

　　基线兴趣-活动症状严重度对MADRS减分的预测效力与联用阿立哌唑对MADRS减分的预测效力存在显著交互作用，效应量0.15（95% CI, 0.07-0.23）。基线兴趣-活动症状更严重与艾司西酞普兰治疗后抑郁总体改善幅度更小显著相关，而引入阿立哌唑则与抑郁总体改善幅度更大显著相关。

　　

　　

　　本项研究中，抑郁症患者若兴趣缺乏及活动减少的症状并不严重，则从艾司西酞普兰单药治疗中显著获益的可能性很高；例如，对于上述症状最轻的三分之一患者而言，艾司西酞普兰单药治疗8周后的平均减分比例超过50%，“人均有效”。然而，上述症状较严重时，抗抑郁疗效似乎可通过联用多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑加以提升。

　　

　　既往研究已发现，兴趣缺乏及活动水平下降是抗抑郁药单药治疗转归不佳的强预测因素；本项研究进一步发现，联用阿立哌唑能够为此类症状突出的患者带来相对理想的转归。因此，抑郁患者兴趣-活动症状较重不仅可预测抗抑郁药单药治疗转归不良，同时也可视为联用阿立哌唑增效治疗的潜在指征。未来可以继续开展研究，评估更早启用多巴胺能药物对此类抑郁患者治疗效果的影响。