药物治疗是双相障碍急性抑郁发作（以下简称“双相抑郁”）的主要治疗手段。然而，哪些药物治疗双相抑郁真正有效且耐受性良好，目前仍缺乏足够证据。此前有系统综述及meta分析对这一课题进行了探讨，但结果往往缺乏指导性。例如，“获FDA批准治疗双相抑郁的四种治疗手段的疗效显着优于安慰剂”，这一结果几乎是显而易见的。在这一背景下，针对范围更广的药物开展网络meta分析（NMA），整合各路证据对不同药物进行直接及间接的比较，有望更好地解答上述问题。

　　

　　

　　日前，加拿大女王大学AneesBahji及其合作者在JAffectDisord.发表了一项网络meta分析，对双相抑郁治疗药物的相对疗效及耐受性进行了评估。

　　

　　研究者对Cochrane临床对照试验注册库、CINAHL、Pre-CINAHL、Embase、LILACS数据库、MEDLINE、PsycINFO、PubMed中的相关文献进行了检索，末次检索于2019年12月进行；未公开发表的灰色文献也被纳入考虑。入组研究均采用随机双盲对照设计，比较了抗抑郁药、抗精神病药、心境稳定剂单药相比于安慰剂或活性对照治疗双相抑郁的疗效及耐受性；受试者处于其他时相（如躁狂、轻躁狂、混合状态）及复发预防研究均被排除在外。

　　

　　此处需要指出的是，本项研究所探讨的是单药治疗，故结果不一定能完整外推至联合或增效治疗，但对临床实践同样具有参考价值。

　　

　　与近年来精神医学领域一系列重要的网络meta分析类似，本项meta分析的主要转归指标为疗效及可接受度。疗效使用有效率衡量，定义为标准化抑郁量表（如HDRS、MADRS）减分≥50%；可接受度使用治疗完成率及不良反应停药率衡量。次要转归包括治愈率（定义为MADRS总分＜10或HDRS总分＜7）等。

　　

　　

　　本项网络meta分析最终纳入了50项随机双盲平行组对照研究。这些研究发表于1989-2019年间，大部分于美国开展，其他研究于澳大利亚、奥地利、加拿大、中国及日本开展；平均样本量为104（SD=114），研究中位时长为8周。

　　

　　研究所涉及的药物包括：

　　

　　▲抗精神病药（6种）：喹硫平，齐拉西酮，奥氮平，阿立哌唑，卡利拉嗪，鲁拉西酮；

　　

　　▲抗抑郁药（13种）：丙米嗪，反苯环丙胺，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，吗氯贝胺，艾司西酞普兰，文拉法辛，苯乙肼，氯米帕明，氟伏沙明，咪唑克生（idazoxan），安非他酮；

　　

　　▲心境稳定剂（5种）：双丙戊酸钠，拉莫三嗪，卡马西平，加巴喷丁，锂盐。

　　

　　另有四项研究涉及奥氮平/氟西汀合剂。入组研究共纳入11,471名患者，其中7,528人被随机分入活性治疗组，3,920人被分入安慰剂组；受试者平均年龄38岁（SD=8），女性57.2%。

　　

　　

　　以下药物治疗双相抑郁的有效率显着高于安慰剂，OR值由高到低依次为反苯环丙胺＞文拉法辛＞氟西汀＞双丙戊酸钠＞丙米嗪＞奥氟合剂＞鲁拉西酮＞喹硫平＞卡利拉嗪＞拉莫三嗪＞奥氮平，OR值从奥氮平的1.49（95%CrI1.19-1.86）至反苯环丙胺的16.87（4.52-62.91）不等。

　　

　　

　　研究涉及的药物中，只有阿立哌唑的可接受度显着劣于安慰剂，不良事件停药OR值为2.25（1.18-4.30）。其他所有药物均与安慰剂无显着差异。

　　

　　

　　以下药物治疗双相抑郁的治愈率显着高于安慰剂，OR值由高到低依次为反苯环丙胺＞氟西汀＞文拉法辛＞奥氟合剂＞喹硫平＞鲁拉西酮＞奥氮平＞拉莫三嗪，OR值从拉莫三嗪的1.54（1.07-2.21）至反苯环丙胺的18.38（3.32-101.65）不等。

　　

　　

　　研究涉及的药物中，只有喹硫平组患者转躁的风险显着低于安慰剂，OR值为0.55（0.36-0.84）。其他所有药物均与安慰剂无显着差异。

　　

　　

　　降低抑郁量表绝对评分方面，氟西汀、双丙戊酸钠、鲁拉西酮、卡利拉嗪、喹硫平的表现显着优于安慰剂，SMD从氟西汀的-1.41（-2.55,-0.27）至喹硫平的-0.48（-0.82,-0.14）不等。

　　

　　

　　21项研究仅纳入了双相I型患者。有效率方面，卡利拉嗪、氟西汀、丙米嗪、拉莫三嗪、鲁拉西酮、奥氟合剂、奥氮平显着优于安慰剂，阿立哌唑、双丙戊酸钠、吗氯贝胺、喹硫平、齐拉西酮并不显着优于安慰剂。

　　

　　治愈率方面，氟西汀、丙米嗪、卡利拉嗪、鲁拉西酮、奥氟合剂、奥氮平显着优于安慰剂，而阿立哌唑、双丙戊酸钠、吗氯贝胺、喹硫平、齐拉西酮、丙米嗪、拉莫三嗪并不显着优于安慰剂。

　　

　　

　　6项研究仅纳入了双相II型患者。由于数据有限，无法针对这一亚组开展网络meta分析。

　　

　　

　　本项网络meta分析共纳入了50项研究、11,471名患者，涉及27种治疗药物，可能是迄今为止探讨双相抑郁治疗的规模最大的meta分析。

　　

　　与既往网络meta分析不同，本项研究不仅仅纳入了非典型抗精神病药，甚至也纳入了抗抑郁药。结果显示，某些特定抗抑郁药，如反苯环丙胺、文拉法辛、氟西汀、丙米嗪，也可有效治疗双相抑郁，效应量较高且耐受性良好。这些发现挑战了某些传统的临床观点，如抗抑郁药易诱发双相抑郁患者转躁，而以某些特定类别的抗抑郁药风险尤高。

　　

　　就主要疗效转归而言，艾司西酞普兰、苯乙肼、吗氯贝胺、卡马西平、舍曲林、锂盐、帕罗西汀、阿立哌唑、加巴喷丁、齐拉西酮治疗双相抑郁似乎并不优于安慰剂。然而需要指出的是，上述证据均来自单药治疗，有可能无法外推至联合治疗。

　　

　　另一方面，双丙戊酸钠、奥氟合剂、奥氮平、喹硫平、卡利拉嗪及拉莫三嗪单药治疗双相抑郁的疗效即优于安慰剂。上述结果在一定程度上与CANMAT/ISBD指南一致，后者推荐喹硫平、鲁拉西酮、锂盐、拉莫三嗪作为一线治疗，双丙戊酸钠、卡利拉嗪及奥氟合剂作为二线治疗。

　　

　　总体上看，就单药治疗双相抑郁而言，卡利拉嗪、鲁拉西酮、喹硫平、奥氮平的疗效优于阿立哌唑及齐拉西酮，反苯环丙胺、氟西汀、文拉法辛、丙米嗪的疗效优于帕罗西汀及苯乙肼。拉莫三嗪与双丙戊酸钠疗效大致相当，均优于锂盐及安慰剂。上述结果有望为临床实践提供参考。