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抗NMDA受体抗体:人体自身的抗抑郁药物(相关知识汇总)
2020-02-27 18:54:05 来自:大话精神 作者:杜新忠转 阅读量:1
  在一个人的一生中,血液中特殊的谷氨酸受体(称为NMDA受体)的自身抗体水平会有相当大的波动(与健康状况无关),而且会随着年龄的增长而增加。即使在生命早期,长期的压力也会导致血液中这些自身抗体的浓度升高。当抗NMDA受体抗体能够进入大脑对NMDA受体起作用时,人们的抑郁和焦虑就会减轻。这些自身抗体显然就是人体自身的抗抑郁药。

NMDA受体位于神经细胞膜上,与神经递质谷氨酸结合。NMDA受体是一种对学习和记忆至关重要的受体类型,多达20%的人血液中有针对这种受体的抗体。当神经递质谷氨酸(红色)与所谓的NMDA型受体(蓝色)结合时,这些受体打开,钠离子和钙离子(黄色、绿色)流入细胞,可以改善突触的信息传递
  
  人体的血脑屏障可以阻止这些抗NMDA受体抗体从血液进入大脑。只有这个血脉屏障被破坏了,抗NMDA受体抗体才能发挥更大的作用。如果抗NMDA受体抗体与大脑中的NMDA受体结合,这些受体就会从神经细胞膜上被移除(“内化”),会干扰邻近细胞的信号传导。
  
  如果大脑中存在某种炎症,例如,由于病毒感染引起的炎症,这些自身抗体的存在可能会导致所谓的“抗NMDAR脑炎”,这些NMDA受体自身抗体的作用通常可以影响潜在脑炎的症状,导致癫痫发作、运动障碍、精神病和认知功能丧失。
  
  自身抗体水平随年龄增长而增加
  
  研究发现,这些自身抗体在小鼠和人类血液中的浓度可以随时间发生相当大的波动。随着人体不断暴露于刺激免疫系统的因素,以及自身抗体的产生,其水平随着年龄的增长而上升,其中一个因素就是压力。长期处于压力(慢性应激)的小鼠血液中NMDA受体自身抗体的水平,要高于非应激状态下的小鼠。
  
  在生活中承受巨大压力的年轻移民,他们血液中携带NMDA受体自身抗体的可能性更大,甚至在更年轻的时候也是如此。这些就像身体里的定时炸弹。如果出现感染或其他因素削弱了血脑屏障,这些自身抗体就会进入大脑,导致癫痫发作或其他神经系统疾病。
  
  自身抗体的积极作用
  
  研究表明,自身抗体也可以在大脑中发挥积极作用。与正常血脑屏障相比,具有更强通透性的血脑屏障和脑内NMDA受体自身抗体更高的小鼠,在慢性应激状态下的活动性更强,抑郁程度更低。拥有NMDA自身抗体和可渗透性血脑屏障的人遭受的抑郁症和焦虑症也明显减少。
  
  NMDA自身抗体在大脑中起着类似氯胺酮的作用,氯胺酮是一种抗抑郁药,也作用于NMDA受体。“这些自身抗体的作用——不管它们是导致脑炎的症状还是抑制抑郁——显然不仅取决于它们在大脑中的水平,还取决于任何潜在的条件,特别是炎症的存在与否”。

  链接:长期以抑郁症为主要表现的抗NMDA受体脑炎一例
 












 
  康复者自诉:
  
  2016年6月发病…最初的症状是耳鸣,在公交车上听人说话居然有悠长的回音,整夜整夜睡不着,食欲下降…两三天下来就出现了幻听、头晕、行为异常、意识模糊、间歇性暴躁失忆、甚至认不出家里人的症状,然后就被送往了神经内科…关于神经的各项检查都做了,找不到原因,后来脑脊液外送北京协和医院,发现抗nmda受体阳性,属于副肿瘤性边缘叶脑炎…于是就检查出了畸胎瘤…采用激素加丙状球蛋白治疗,过渡到平稳期后,做了腹腔镜手术摘除畸胎瘤…然后我就出院了,被家人安排看了中医…昏睡状态下被灌中药半个月,恢复清醒了…但我失忆了!这一个月的就医过程都不记得了。看了自己的病历才明白,在医院的半个月大约经历了类似癫痫的多动、寡言少语、生活不能自理、暴躁、自我怀疑、抑郁、自残等等异常的症状,大概是惨不忍睹到触发了大脑的自我保护功能,关于这段经历的回忆竟然被抹去了…去年8月开始边工作边喝中药…目前一切正常,不定时复查,偶尔接到医院的随访电话…
  
  诊断
  
  抗NMDA受体脑炎之前没有统一的诊断标准,但根据最新国外文献综述满足以下所有三项标准可诊断为抗NMDA受体脑炎:
  
  ①快速起病(病程<3个月),伴有以下6组症状中的4组:异常行为或认知功能障碍;语言功能障碍(言语减少、缄默);癫痫;运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势;意识水平下降;自主神经功能障碍或中枢性通气不足。
  
  ②至少有以下一项辅助检查异常:异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波、痫性放电或δ波);脑脊液细胞数增多或出现寡克隆区带;
  
  ③排除其他可能的病因。明确的抗NMDA受体脑炎:以上6组症状出现一组或多组,并伴有抗GluN1 IgG抗体,排除其他可能的病因即可诊断。
  
  治疗
  
  抗NMDA受体脑炎治疗主要依靠病因,应积极寻找相关病因,尽可能针对病因治疗。包括尽早接受免疫治疗,肿瘤切除、支持治疗、重症监护、康复锻炼、物理治疗以及预防继发性感染并对症治疗。
  
临床必备:抗NMDA受体脑炎的临床表现
  
  诊断原发性精神障碍须排除抗NMDA受体脑炎的可能。抗NMDA受体脑炎的临床表现复杂多变,可能与原发性精神障碍重叠,但也常常出现原发性精神障碍相对少见的症状。
  
  抗NMDA受体脑炎最常见的精神症状为严重激越/攻击行为及言语紊乱,明确存在精神病性症状的患者比例不到一半(45.8%)。紧张症(尤其是呈波动性病程者)是抗NMDA受体脑炎的核心特征之一,或有助于早期鉴别诊断。
  
  若怀疑抗NMDA受体脑炎,脑电图及头部磁共振检查可在一定程度上提供支持性证据,而通过腰椎穿刺进行脑脊液分析则具有重要的确诊意义。
  
  自2007年首次被正式描述以来,抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体脑炎逐渐引发了精神科医生的关注和兴趣。该病的发病机制可能为:直接致病性抗NMDA受体抗体与NMDA受体的甘氨酸亚单位结合,导致受体发生帽化(capping)及内化,进而引发神经元功能异常。
  
  抗NMDA受体脑炎的精神症状表现类似于精神分裂症样疾病,但治疗手段存在差异,免疫调节治疗可完全消除其症状。早期识别可显着改善抗NMDA受体脑炎患者的临床转归,而临床医生仍需要更多有关抗NMDA受体脑炎临床表现的信息,尤其是与原发性精神障碍相鉴别时。
  
  在这一背景下,来自澳大利亚的一组研究者系统回顾了2018年1月前PubMed及EMBASE收录的全部抗NMDA受体脑炎病例,旨在全面阐述该病的精神症状,为临床鉴别提供指导。本项研究于7月10日在线发表于Acta Psychiatr Scand。
  
  研究共纳入了来自565篇研究文献的706例个案,其中633例被纳入定量合成分析。主要发现如下:
  
  发病年龄及性别分布
  
  患者年龄为8个月至84岁,但总体倾向于年轻,平均发病年龄22.6岁(SD 14.8),253名患者于18岁之前发病。总样本中女性患者492例,男性患者141例,女性 : 男性 = 3.5 : 1。
  
  总体症状
  
  38名患者(6.0%)既往曾罹患精神障碍。133名患者(21.0%)存在前驱病毒感染。起病时,75名患者同时存在头痛,56名患者同时存在发热。
  
  患者的首发症状包括:行为症状(309例,49.0%),癫痫发作(112例,17.8%),精神病性症状(105例,16.7%),神经系统症状(65例,10.3%),认知症状(38例,6%),自主神经功能异常(1例)。自首发症状至出现下一组症状的平均时间间隔为18.6天(SD 31.5)。6名患者最初被诊断为转换障碍/分离性抽搐,7名患者最初被诊断为精神分裂症。
  
  整个病程中,患者曾出现的症状包括:行为症状(508例,80.3%),神经系统症状(478例,75.5%),癫痫发作(400例,63.2%),自主神经症状(325例,51.3%),精神病性症状(290例,45.8%),认知症状(278例,43.9%)。153名患者(24.2%)存在以上所有症状。
  
  176名患者(27.8%)以行为紊乱起病,且整个病程中均未出现精神病性症状。26名患者(4.1%)表现为孤立的精神症状(行为症状及精神病性症状),这些患者中女性 : 男性 = 2.7 : 1,平均年龄31.5岁(SD 18.2)。
  
  精神症状
  
  最常见的行为紊乱为激越及攻击行为(351例,55.5%),其次为怪异行为(162例,25.6%);其他异常行为包括病理性哭笑、退缩/活动减少、冲动/性欲亢进、厌食、自伤、活动增加等。
  
  超过一半的患者存在言语紊乱(319例,50.4%),尤其是缄默(134例,21.2%)、言语输出减少(88例,13.9%)和言语内容异常(80例,12.6%),少数患者表现为构音障碍、模仿言语、言语量增加。
  
  存在精神病性症状的患者比例不到一半(290例,45.8%)。其中,幻听(96例,15.2%)与幻视(87例,13.7%)的出现频率大致相当,但在43名患者中,幻视是仅有的精神病性症状。130名患者(20.5%)存在妄想,以带有显着偏执色彩的妄想(Paranoid)为主(72例,11.4%),部分患者表现为夸大妄想、宗教妄想、怪异妄想、关系妄想及虚无妄想。
  
  超过200名患者存在紧张症,其中38例呈波动性病程。83例虽未明确记录为紧张症,但存在缄默、模仿言语或病理性强笑等临床表现,提示有紧张症的可能。
  
  148名患者(23.4%)存在失眠,11名患者(1.7%)存在睡眠过多。认知症状中,意识混乱(117例,18.5%)及急骤发作的记忆损害(102例,16.1%)最常见。242名患者(38.2%)存在意识水平的恶化。
  
  其他症状
  
  患者最常见的神经系统症状为口面运动障碍(283例,44.7%),其次为舞蹈样运动(212例,33.5%);其他神经系统表现包括张力障碍性运动、共济失调、强直等。癫痫发作(400例,63.2%)及自主神经症状(325例,51.3%)也很常见,其中139例(22.0%)出现呼吸功能衰竭。
  
  实验室及辅助检查
  
  231名患者同时接受了脑脊液及血清学NMDA受体抗体检查,其中198名患者的上述两项结果均为阳性,30名患者脑脊液结果阳性而血清学结果阴性。343名患者存在其他脑脊液指标异常,包括淋巴细胞增加(309例)、蛋白水平升高(112例)、寡克隆抗体区带阳性(77例)。
  
  511名患者完善了头部磁共振成像检查,其中182例(35.6%)存在异常,包括T2/FLAIR高信号(182例)及脑萎缩(26例)。46名患者初次MRI结果正常,而病程中的复查出现异常。446名患者完善了脑电图检查,其中370例(83.0%)存在异常,主要为弥漫性慢波(278例)。
  
  401名患者同时完善了头部磁共振成像及脑电图检查,其中340例至少有一种检查结果异常。
  
  抗精神病药
  
  159名患者使用了抗精神病药,包括氟哌啶醇(58例,36.5%)、利培酮(41例,25.8%)、奥氮平(37例,23.3%)、喹硫平(21例,13.2%)、阿立哌唑(11例,6.9%)。62名患者(39.0%)使用了多种抗精神病药。
  
  值得注意的是,多达42例患者因疑似恶性综合征(NMS)而停用抗精神病药。其中,使用多种抗精神病药、氟哌啶醇单药治疗、利培酮单药治疗、奥氮平单药治疗者分别为18例、10例、7例和4例。
  
  临床转归
  
  264名患者(41.7%)完全康复,未遗留后遗症。189名患者(29.9%)部分康复,其中135例遗留认知损害。本项研究的作者指出,获得完全康复的患者实际比例可能更高。53名患者(8.4%)未康复或进一步恶化,其中25例死亡。患者的平均康复时间为231.5天(SD 248.4)。43名患者(6.8%)复发。
  
  卵巢畸胎瘤相关病例
  
  178名患者(28.1%)共病卵巢畸胎瘤。相比于非共病患者,共病患者更容易以精神症状为首发症状,在病程的某些阶段更容易出现精神病性症状及自主神经症状。这些患者康复所需要的时间也较短(184.2 vs.253.3天),但差异未达统计学意义。
  
  结论
  
  本项研究是迄今为止有关抗NMDA受体脑炎病例规模最大的系统回顾。结果显示,精神症状是抗NMDA受体脑炎患者最常见的症状之一,但具体症状范围很广。提示抗NMDA受体脑炎的临床特征包括:既往无精神障碍史的患者急骤出现精神症状,激越及攻击行为,心境不稳,幻视,言语停顿或缄默,紧张症。异常头部磁共振及脑电图结果可提供参考,而脑脊液NMDA受体抗体结果异常具有确诊意义。
  
  治疗方面,抗NMDA受体脑炎患者可能经常需要联用多种精神药物,而严重副作用(如恶性综合征)的风险可能升高,须加以警惕。该病总体转归良好,但也有部分患者遗留认知及行为问题,需要精神科治疗团队的介入。
  
  抑郁症患者症状急剧变化,应考虑到这种疾病。
  
  文献索引:Warren N, Siskind D, O'Gorman C. Refining the psychiatric syndrome of anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. Acta Psychiatr Scand. 2018 Jul 10. doi: 10.1111/acps.12941. [Epub ahead of print]
[责任编辑]杜新忠
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