Meta分析显示，精神分裂症患者共病强迫症（OCD）及强迫症状（OCS）的比例分别为13.6%和30.3%。第二代抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平，可导致药源性强迫症状，这一现象与抗精神病药“行为学毒性”的概念一致。所有抗精神病药中，氯氮平与强迫症状的关联性最强。不同文献中，使用氯氮平患者存在强迫症状的比例存在差异，居中的数字是47%，高于奥氮平、利培酮等其他药物。氯氮平诱发强迫症状的确切机制仍不清楚，目前推测可能与该药很强的5-HT能阻断效应及相对较弱的多巴胺D2受体亲和力相关。目前，氯氮平诱发强迫症状的管理仍不明确。

　　

　　

　　日前，加拿大英属哥伦比亚大学David D. Kim等针对氯氮平诱发强迫症状的个案报告完成了首项系统综述，共回顾了57篇研究文献、107例个案（75例新发+32例原有强迫症状恶化），并就管理给出了临床建议。该研究2月11日在线发表于Psychotherapy and Psychosomatics（影响因子 13.744）。

　

　　

　　据推测，氯氮平可能通过5-HT能拮抗效应诱发强迫症状。鉴于很多患者的强迫症状在氯氮平减量后得到改善，基于常识推断，高剂量的氯氮平似乎更容易诱发强迫症状。然而，氯氮平剂量与强迫症状严重度之间并未观察到显著的正相关，而很低剂量（100mg/d）的氯氮平也可在一些患者中诱发强迫症状。一种可能的解释是，氯氮平对于5-HT2受体的拮抗效应很强，即便是在低剂量下（< 200mg/d）。

　　

　　事实上，对于一些使用低剂量氯氮平时出现强迫症状的患者，升高氯氮平剂量反而能改善强迫症状。这一现象可能与氯氮平剂量升高后对D2受体的拮抗效应增强有关。一方面，强迫症本身即与多巴胺能活动亢进相关；另一方面，联用抗精神病药对于难治性强迫症有效。然而，并非所有患者的强迫症状在升高氯氮平剂量后均有改善，联用其他D2受体拮抗剂（如利培酮、氨磺必利）也不一定总是有效。因此，相比于原发强迫症，多巴胺能在氯氮平所致强迫症状中扮演的角色可能没那么重要，具体机制仍有待进一步探讨。

　　

　　

　　针对氯氮平所致强迫症状，第一轮使用SSRI或氯米帕明治疗效果不佳的比例为50.8%，与原发强迫症相当（40-60%）；换用另一种抗抑郁药后有效率更低（18.2%），也与原发强迫症相似；治疗有效的预测因素同样与原发强迫症接近，包括相对年轻、自知力较好、存在禁忌观念（攻击、性和/或宗教主题）。

　　

　　一个具有特异性的预测因素是，既往氯氮平治疗时长较短与治疗有效显著相关：分析显示，氯氮平治疗约8个月后出现的强迫症状可能对SSRI或氯米帕明反应不佳。这一点可以理解为，氯氮平长期治疗后，5-HT2受体已经下调，此时5-HT能抗抑郁药的起效空间有限。

　　

　　对于第一轮治疗无效的患者，单纯降低氯氮平剂量，或在此基础上联用其他药物尤其是阿立哌唑，可能有效。阿立哌唑可部分激动突触后5-HT1A受体，增强5-HT能神经传递，本身即具有抗强迫思维及行为的作用。一项随机对照研究显示，相比于联用安慰剂，联用阿立哌唑可显着降低使用氯氮平患者的Y-BOCS评分。并且，阿立哌唑联合氯氮平也是难治性精神分裂症的有效治疗手段，还可减轻氯氮平的代谢副作用。

　　

　　也有一些患者在氯氮平减量的基础上联用了其他抗抑郁药或D2受体阻断剂。然而如前所述，换用另一种抗抑郁药后的有效率仅为18.2%。联用与5-HT2A受体亲和力弱的抗精神病药（如氨磺必利）可能有效，但也可能升高锥体外系反应的风险。因此，对于第一轮使用SSRI或氯米帕明治疗效果不佳的患者，相比于其他一些药物，联用阿立哌唑配合氯氮平减量可能是更加安全有效的手段。

　　

　　

　　首先，临床医生需要重点关注出现强迫症状时的氯氮平剂量及使用时长。具体推荐如下：

　　

　　▲ 如果强迫症状（包括新发及原有症状加重）发生于氯氮平加量、剂量尚低时，可继续加量至目标剂量，同时密切监测强迫症状。如果强迫症状在更高的氯氮平剂量下仍未缓解，此时可联用SSRI、氯米帕明或阿立哌唑。

　　

　　▲ 如果强迫症状（包括新发及原有症状加重）发生时氯氮平使用时间尚短（＜8个月），可联用抗抑郁药或阿立哌唑。

　　

　　

　　▲ 联用抗抑郁药之前，医生应核对与治疗有效相关的因素。在氯氮平的基础上联用氟伏沙明时，应谨慎监测前者的血药浓度，因为后者可显着升高前者的血药浓度。

　　

　　

　　▲ 如果联用阿立哌唑无效，可降低氯氮平剂量。

　　

　　▲ 应在药物治疗的基础上提供认知行为治疗，用于存在难治或残留强迫症状者。

　　

　　

　　简言之，氯氮平可诱发很严重的强迫症状，而诱发中重度强迫症状时的剂量差异很大，从100mg/d至900mg/d不等；出现强迫症状前的治疗时长同样差异很大，中位数为6个月，四分位距为2-24个月。既往已存在强迫症状（相比于新发强迫）、对强迫症状自知力差、存在活跃精神病性症状者强迫症状更重。

　　

　　常用治疗策略包括SSRI、氯米帕明或阿立哌唑，通常配合氯氮平减量。抗抑郁药针对这些强迫症状的有效率为49%，而相对年轻、精神分裂症病程较短、氯氮平治疗时长较短、针对强迫症状的自知力较好、存在禁忌观念者使用抗抑郁药的有效率更高。若抗抑郁药治疗无效，随后降低氯氮平剂量可能有效。联用阿立哌唑，配合氯氮平减量（或不减量），可作为SSRI及氯米帕明之外的备选方案。