目前，非典型抗精神病药不仅被广泛用于精神分裂症谱系障碍及双相障碍的治疗，也常作为抑郁症的增效治疗药物。例如，阿立哌唑、依匹哌唑、喹硫平缓释剂型及奥氟合剂均获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于与抗抑郁药联用治疗抑郁症。其中，一些非典型抗精神病药具有显着的镇静或激活效应，既可短期用于改善抑郁症患者的某些症状，也时常加重患者的副作用负担。日前，抑郁症领域的一组专家围绕非典型抗精神病药镇静/激活效应对抑郁症患者的影响展开了探讨，并发表于最新一期J Clin Psychiatry。以下简要总结部分核心观点：

　　

　　

　　不同抗精神病药处于镇静/激活效应谱系的不同位置，与其受体效应密切相关。例如，多巴胺D2受体部分激动效应可增强动机及奖赏体验，带来激活效应，使用此类药物的患者常出现活动过多、坐立不安等副作用。阿立哌唑及依匹哌唑均具有这一效应；相比于阿立哌唑，依匹哌唑的D2受体内在亲和力较弱，上述副作用的发生率也相对较低。

　　

　　另一方面，喹硫平及奥氮平具有很强的抗组胺能效应，一般而言可导致显着的镇静；肾上腺素能α1受体亲和力也与镇静及嗜睡相关，患者还可能出现体位性低血压。阿立哌唑及依匹哌唑虽然也可结合组胺能受体，但亲和力不高，诱发镇静及嗜睡的效应并不很强。

　　

　　

　　抗精神病药的激活效应之所以对抑郁症患者有价值，很大程度上在于这一群体共病焦虑及失眠的现象极为常见。STAR*D研究中，46%的抑郁症患者基线时存在显着的焦虑，不仅损害抗抑郁治疗反应，还可导致抑郁临床表现复杂化及升高自杀风险。睡眠障碍更是临床中抑郁症患者高度常见的主诉，不仅也可显着升高自杀风险，还可损害认知及日常功能。

　　

　　2019年2月，Psychiatrist.com开展了两项在线调查。第一项调查的结果显示，面对存在失眠、焦虑、不安症状的抑郁症患者，精神科医师普遍倾向于选择联用具有镇静效应的抗精神病药，选择频率最高的是镇静效应很强的奥氮平或喹硫平，其次为镇静效应相对较弱的阿立哌唑或依匹哌唑，第三位是苯二氮？类药物。

　　

　　然而，作为代价，喹硫平和奥氮平常导致日间嗜睡及过度镇静。关键在于，使用抗精神病药镇静效应的出发点并非让患者“爬不起来”，而是保持尽可能理想的功能水平；正常人也存在一定程度的唤起甚至焦虑，生而为友，过犹不及。选择抗精神病药的艺术在于，既能缓解令患者痛苦的、严重损害其功能的核心症状（如焦虑及失眠），同时又不至于通过副作用反过来对功能造成损害；换言之，应实现“有帮助的镇静”。

　　

　　此时，我们可以破除镇静-激活的二分法思维，用证据说话——阿立哌唑虽然被视为具有激活倾向，但有证据显示，该药可有效改善抑郁症患者的焦虑症状，且不导致过度镇静，对于难以耐受平类药物的一部分患者可能是“刚刚好”的选择。然而，与SSRI或SNRI联用增效抗抑郁时，阿立哌唑的目标剂量不一定很清晰，需要谨慎加量摸索。

　　

　　此外，抗精神病药在成功改善患者的焦虑及睡眠之后经常会被遗忘，凭“惯性”长期出现在患者的用药方案中，而副作用却未得到充分的监测，临床中应加以注意。

　　

　　与抗抑郁药联用时，苯二氮类药物也可改善焦虑及失眠。然而，此类药物可导致认知损害，加重快感缺乏，升高骨折及跌倒的风险，尤其是长期使用时。事实上，避免专门联用一种助眠药物（如苯二氮）不仅可以让用药方案更简洁，也有助于避免长期使用苯二氮，对于临床而言可能更理想。

　　

　　

　　与失眠、焦虑及不安相对的，是疲乏、无望、“情感平淡”等症状。这些症状在抑郁症患者中同样相当常见，常常让精神科医生产生“激活”的治疗考虑。实质上讲，这些症状与缺乏动机、缺乏参与到世界中的欲望相关，可显着威胁患者的工作表现及社会心理功能，损害患者的正常生活。、

　　

　　上文提到的Psychiatrist.com开展的两项在线调查中，第二项即针对伴有此类症状的抑郁症患者。就下一步的治疗方案而言，选择联用安非他酮的医生最多，其次为阿立哌唑及依匹哌唑，排名第三和第四位的分别为神经兴奋剂及莫达非尼。

　　

　　其中，安非他酮是一种NE及DA再摄取抑制剂，具有轻度的神经刺激效应；阿立哌唑及依匹哌唑为多巴胺部分激动剂，被视为具有激活效应。医生之所以更青睐这两类药物，可能是希望为治疗带来一种“光明”的效应，包括增强动机，强化愉悦的奖赏体验、提升精力、减轻无望及悲观。

　　

　　上述结果也反映了一个关键的临床问题：当抑郁症患者对抗抑郁药治疗反应不佳时，联用抗抑郁药或非典型抗精神病药孰优孰劣。基于现有证据，使用一种非典型抗精神病药增效治疗可能优于使用安非他酮之类的抗抑郁药。

　　

　　相比于喹硫平和奥氮平，阿立哌唑及依匹哌唑诱发嗜睡及日间过度镇静的风险较低。然而，使用阿立哌唑或依匹哌唑的代价之一包括静坐不能及不安风险的升高，其风险高于喹硫平及奥氮平。相比而言，依匹哌唑的风险低于阿立哌唑。

　　

　　

　　临床中，医生有时会利用抗精神病药的镇静及激活效应改善抑郁症患者的某些症状，正如上述两项调查。然而必须牢记的是，医生不仅需要熟悉药物的短期效应，还应考虑其长期潜在不良反应；用药不应仅关注其疗效，而将患者置于认知损害、功能下降的境地。简言之，治疗的目标是减轻患者的痛苦及有针对性地改善症状，同时尽可能不给患者额外增加负担。

　　

　　针对抑郁症患者使用具有镇静或激活效应的抗精神病药前，我们需要充分考虑以下问题：

　　

　　1. 使用具有镇静倾向的抗精神病药（如喹硫平）时：

　　

　　▲ 如果镇静效应看起来对患者有益处，那么这种益处是否会持续存在？或者，随着患者的康复，这种获益会逐渐转变为负担？　　

　　▲ 白天的镇静或嗜睡是否到了影响患者工作功能的程度？是否会对患者及他人的安全造成威胁？　　

　　▲ 如果该药有益的镇静效应逐渐消失，那么是否还需要联用另一种药物，以维持针对失眠的疗效？

　　

　　2. 使用具有激活倾向的抗精神病药（如阿立哌唑）时：

　　

　　▲ 激活效应的实质是什么？我们打算“激活”患者，但从患者的角度出发，激活体验究竟是有益的还是造成了困扰？如果有益，这种益处有证据吗？　　

　　▲ 这种激活是不是某些副作用的预兆，比如静坐不能？事实上，静坐不能可能比靶症状更“烦人”，甚至构成了安全风险（如自杀风险的升高）。　　

　　▲ 这种激活效应是否会持续存在？

　　

　　

　　有时，抗精神病药的镇静及激活效应在短期内是有益的；然而长期来看，如果镇静或激活过度，可能会损害患者的生活质量，甚至造成严重的不良后果，如交通意外或自杀风险升高。

　　

　　即便是在管理急性精神障碍时，临床医生也应将目光放长远，关注治疗的长期效应，帮助患者在实现症状及功能完全康复的同时，避免遭遇不愉快的副作用。