关于难治性抑郁症国内外仍旧还没有明确且统一的定义，业界对难治性抑郁症（TRD）的普遍认知是：符合抑郁症的诊断而同时对两种及两种以上的抗抑郁药物（非同一作用机制，化学结构不同）应答不佳即定义为难治性抑郁症。目前临床约有超过1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(sNRIs)没有反应。这些患者最终都可能转化为难治性抑郁。除了常规的SSRIs、SNRIs以及三环类抗抑郁药，以下方案或许将会成为TRD治疗的新选择。

　　

　　

　　谷氨酸是一种中枢神经系统兴奋性神经递质，其离子型受体包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、海人藻酸受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异嗯唑（AMPA）受体。这些受体的作用包括识别和引发细胞内信号、负责维持突触可塑性、学习和记忆。

　　

　　

　　非竞争性、高亲和力的谷氨酸NMDA受体拮抗剂。可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。它也作用于其他一些神经递质系统，如胆碱能、γ-氨基丁酸能、单胺能及阿片（这些可能与其止痛和麻醉效果有关）系统。它的神经生理作用涉及皮质边缘环路，这可能是其抗抑郁和其他神经生理作用的基础。

　　

　　Suzuki等人发现NMDA受体可快速诱导氯胺酮在大脑中产生抗抑郁效应。其中，氯胺酮阻断NMDA受体会导致初始的抗抑郁反应，而且氯胺酮的一种代谢物可延长这种抗抑郁效应的持续时间。（相关文章：Nature揭示：氯胺酮为什么比传统抗抑郁药起效快）

　　

　　几个随机、双盲、安慰剂对照研究进一步证明了氯胺酮对TRD患者快速（110分钟内）、强效（各种症状）和相对持久（约7天）的疗效（亚麻醉静脉注射剂量0.5mg/kg，40分钟）。

　　

　　2019年3月5日，一种主要成分为esketamine的鼻腔喷雾正式获得FDA批准，成为治疗难治性抑郁的新药。（相关文章：30年来首个新机制抗抑郁药——FDA批准强生争议性抗抑郁新药Spravato）

　　

　　

　　NMDA受体中度拮抗剂。单次静脉滴注拉尼西明150mg，TRD患者的MADRS评分显着低于安慰剂组。快速起效时间110分钟，与氯胺酮类似。HDRS评分在输液80分钟、110分钟、第2天都显着优于安慰剂组。尽管拉尼西明抗抑郁作用短暂，但它的安全性高于氯胺酮，与安慰剂类似。

　　

　　

　　NMDA受体低中度拮抗剂。已批准用于治疗老年痴呆症，然而美金刚抗抑郁作用的研究结果基本上是负面的。同为NMDA受体拮抗剂，且结构类似，氯胺酮可快速抗抑郁，而美金刚却不能，为什么？美国德克萨斯州大学西南医学中心的Lisa M. Monteggia等人开展的一项研究显示，上述两种药物对神经递质通路的影响不同，尤其是氯胺酮可促进神经营养因子的表达，而美金刚无此功效。

　　

　　

　　谷氨酸释放抑制剂。FDA推荐用于治疗肌萎缩侧索硬化症，研究表明利鲁唑50-200mg/d治疗8周，MADRS评分显示抑郁症状显着改善。此外，利鲁唑合并抗抑郁药治疗还能改善焦虑症状。由于这些积极的研究结果，研究者预测可用利鲁唑口服药来取代氯胺酮静脉用药，一方面调节谷氨酸能神经系统，另一方面又避免了静脉注射氯胺酮的不良反应。

　　

　　

　　NR2B（也称为GluN2B， NMDA受体亚基）拮抗剂。 小样本随机、双盲安慰剂对照实验发现，MADRS评分未改善，但HDRS和Beck抑郁量表评分显示了快速（5天内）的抗抑郁疗效。

　　

　　

　　又称“笑气”，非竞争性NMDA受体拮抗剂。最近一项随机双盲安慰剂交叉实验表明，TRD患者吸入一氧化二氮2小时内就能快速改善抑郁症状，疗效持续至少24小时。一氧化二氮的响应率为20%，缓解率15%，副作用轻微，无解离或精神病性症状。一项Ⅱ期临床实验正在进行中(ClinicalTrials.gov identifier:NCT02139540)。

　　

　　

　　是一种静脉给药的NMDA受体甘氨酸位点部分弱激动剂，内在活性(IA)≈25%，可快速通过血脑屏障。2期临床研究中，GLYX-13作为难治性抑郁的辅助治疗，单剂治疗1天后即可显着改善抑郁症状，且无拟神经病及致幻副作用。2014年FDA授予GLYX-13“绿色通道资质”(Fast Track Designation)，以加速其评审及上市。NRX-1074为GLYX-13的衍生物，单剂静脉给药同样显示出快速抗抑郁效应，且可口服。GLYX-13 Ⅲ期临床研究计划于2016年开展。GLYX-13被誉为“近20年来抑郁治疗领域首个全新的发明”。

　　

　　

　　是氘改性氢溴酸右美沙芬（DXM）和小剂量奎尼丁硫酸盐的新型组合。加入氘（氢的放射性同位素）是为了增强右美沙芬分子，减少肝的首过效应，这可以使更多有效的药物到达大脑，奎尼丁也可以增加生物利用度。DXM是一种NMDA受体低中度拮抗剂，除了具有5-HT和去甲肾上腺素再摄取功能外，还是σ-1受体激动剂。其Ⅱ期临床实验正在进行中(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02153502)。

　　

　　

　　针对谷氨酸系统开发的新的抗抑郁药，是AMPA 受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）调节器。氯胺酮发挥作用部分通过AMPA受体。Ⅰ期临床显示Org 263576具有良好的耐受性，Ⅱ期实验证实450mg/d是临床最大耐受剂量，能改善抑郁症状及相关的认知功能障碍，治疗结束时患者的激素水平增加，皮质醇减少，但对催乳素和BDNF无影响。

　　

　　

　　前面讨论的几种药物都是离子型谷氨酸受体调节剂，目前一些药物的临床实验也对代谢型谷氨酸受体(mGluRs)进行了研究。特别是mGluR2和mGluR3调节（LY341495, MGS0039)，理论数据显示其具有抗抑郁前景，但尚未完成大规模临床实验。

　　

　　

　　

　　常用晕车药，是一种竞争性抗毒蕈碱（特别是毒蕈碱M1受体）化合物。能快速（3天内）缓解抑郁和焦虑症状，对于初始治疗的患者效果更佳，数据还显示，相较于男性来说，女性患者的受益更大。

　　

　　

　　过度刺激烟碱受体在某些情况下也可以导致抑郁状态，因此，烟碱受体拮抗剂可能发挥抗抑郁作用。美加明与西酞普兰联合治疗显示了优于安慰剂的抗抑郁疗效。Dexmecamylamine(TC-5214)——美加明的生物活性对映体，Ⅲ期临床实验也证实了其抗抑郁的有效性与耐受性。

　　

　　

　　是一种高亲和性、选择性烟碱乙酰胆碱部分激动剂。动物模型发现抗抑郁作用，但在Ⅱ期临床中作为SSRI的增效剂却没有显示出显着的抗抑郁功效。事后分析显示，在非肥胖患者中才出现药物-安慰剂的差异，这表明肥胖会对此药物疗效造成不利影响。

　　

　　

　　

　　众所周知，阿片类药物可以产生欣快感（通过μ-阿片受体调节），并能改善焦虑（通过k-阿片受体调节）。实际上，阿片系统在抑郁障碍病理和治疗中也有重要作用。因此，它现在已成为抑郁药研发的新靶点。Alkermes复合物——ALKS 5461，结合丁丙诺啡（μ-阿片受体部分激动剂和功能性κ-阿片受体拮抗剂）与samidorphan（强效阿片受体拮抗剂），以期创建一个新的功能性k受体拮抗剂。最近发表的研究在疗效和安全性方面已经取得了积极的结果，Ⅲ期临床实验正在进行中(ClinicalTrails.gov identifier:NCT02085135;NCT02218008;NCT02158546;NCT02158533)。

　　

　　FDA 2013年批准沃替西汀用于抑郁症的治疗，它是一种5-HT再摄取抑制剂，同时也是5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受体拮抗剂。最近包含13项研究的临床回顾表明，沃替西汀具有显着的抗抑郁作用，值得一提的是，SSRI/SNRI单药治疗无效的患者换用沃替西汀的响应率、缓解率都显着高于阿戈美拉汀，且耐受性好，停药率低。

　　

　　

　　FDA批准用于治疗ADHD成年患者。Trivedi等在6周随机安慰剂对照的Ⅱ期临床中，研究了二甲磺酸赖右苯丙胺（LDX）的有效性和安全性。被试包括129例未缓解和173例部分缓解的抑郁症患者，同时服用艾司西酞普兰。LDX组抑郁症状有一定缓解，但与安慰剂组相比未达到统计学差异。最近的Ⅲ期临床也未发现其增效的优势。

　　

　　

　　属于选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。Edivoxetine（LY2216684）的3个III期研究（LNBM，LNBQ，LNBR）均未达到研究的主要终点。这些研究在重度抑郁症（MDD）患者中开展，将edivoxetine或安慰剂添加至一种SSRI进行治疗8周后，与安慰剂相比，edivoxetine未能改善MADRS总评分。

　　

　　

　　是一种多巴胺受体激动剂（特别作用于D3受体），FDA批准用于治疗帕金森与不宁腿综合征。因为D3受体广泛分布于中脑边缘系统，这些系统可能与患者的情绪和行为相关，普拉克索（Pramipexole）可以选择性刺激D3受体，且其对D3受体的激动作用更高于D2受体，可明显缓解抑郁症状。一个8周实验表明普拉克索作为难治性抑郁的增效剂，对抑郁症状有一定的缓解，但在实验终点时无统计学差异，耐受性较差。

　　

　　

　　叶酸是人体必需的一种氨基酸，L-甲基叶酸（L-methylfolate）是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。新研究显示用含有L-甲基叶酸盐的食物进行强化治疗对 SSRI 抵抗的抑郁症患者有益。

　　

　　George Papakostas等人的双盲试验将223位SSRI抵抗的重度抑郁症患者纳入研究，发现每日补充15mg的L-甲基叶酸盐可使对SSRI部分反应和无反应的重度抑郁症患者受益，每日7.5mg对于治疗重度抑郁症则显得剂量不足。

　　

　　同样的，S-腺苷甲硫氨酸(SAMe, 800-1600mg/d）作为5-羟色胺再摄取抑制剂的增效剂，是安全有效的。包含73例TRD患者的研究显示了SAMe（800mg，一天两次）良好的响应率和缓解率。MSI甲基化科学为此也展开了一项大型Ⅱ期临床实验，旨在研究SAMe作为增效剂对难治性抑郁症的有效性和安全性 (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01912196)。

　　

　　

　　抑郁症患者的维生素D水平通常较低。Sepehrmanesh及其同事对维生素D治疗抑郁症进行了一项随机试验。所有受试者在试验开始前都存在维生素D缺乏症。在剂量足够大的条件下（每周50,000IU，持续8周）使其达到实验室正常范围，并与安慰剂进行比较具有优势（P=0.06）。

　　

　　

　　对于抑郁症患者来说，运动可以缓解不良情绪。在一项研究中，纳入了126例被试，被随机分为两组，高运动组（每周16千卡/kg）和低运动组（每周4千卡/kg），虽然抑郁症状改善方面无显着性差异，但是高运动组的缓解率更高（p＜0.06）。更有趣的是，无家庭病史的患者，无论男女，在12周时高运动组的缓解率显着优于低运动组（p＜0.001）。挪威科技大学（NTNU）的研究人员发现中度或剧烈的运动可以降低儿童罹患抑郁的风险，这里的运动指的是让儿童出汗或气喘吁吁的体育活动。

　　

　　如果运动带来的抗抑郁效果与内源性阿片系统调节有关，那么，把两者结合起来是否会进一步推动抗抑郁药的开发也值得期待。

　　

　　

　　促红细胞EPO不仅具有促红细胞生成作用，更是一种多组织分布、具有组织保护作用的多功能细胞因子，它对中枢神经系统，包括神经保护、神经发育，尤其认知功能方面也有重要作用。一项包含39例被试的双盲安慰剂对照试验表明，EPO组的口头回忆和认知能力显着增强，次要结果显着降低，但主要结果抑郁严重程度未有明显改善。鉴于这些不同的结果，还需要进一步的相关研究来证实。

　　

　　

　　男性主要性激素——睾酮，表现出有抗抑郁药的性能，但其作用的确切机制仍不清楚。研究者推测，大脑海马区域参与记忆的形成和调节应激反应的特定信号途径在睾酮发挥抗抑郁过程中起着重要作用，与男性相比，女性患抑郁症的可能性高出了两倍多。男性性腺功能减退，体内雄性激素不产生或水平低，那么罹患抑郁和焦虑的风险也会提高。睾酮替代疗法已被证明能有效地改善情绪。最近一项针对女性抑郁症患者，使用睾酮前体脱氢表雄酮的研究正在进行(NCT01783574)。

　　

　　

　　约三分之一的抑郁症患者在他们的血液中有较高水平的炎症标记物。新的研究表明持续的炎症以抑郁症的方式影响大脑，例如快感缺乏。通过阻断炎症或其对大脑的影响，我们可以扭转快感缺乏并帮助那些难治性抑郁症患者。

　　

　　

　　一项随机双盲安慰剂对照研究显示，静脉注射英夫利昔单抗能显着改善患者的抑郁症状。研究同时发现，肿瘤坏死因子拮抗作用能改善基线时具有高炎症标志物患者的抑郁症状，对其他患者未见影响。

　　

　　

　　属于氧化酶-2(COX-2)的特异性抑制剂，具有NSAIDs的抗炎镇痛作用，已被用于心境障碍的辅助治疗。最近的一项meta分析显示，联用塞来昔布组受试者的YMRS减分显着优于安慰剂组，治疗第6周时的缓解率也更高；塞来昔布组受试者的抑郁症状改善同样优于安慰剂组。

　　

　　

　　研究发现，左脑中风病人比普通人的抑郁症发病率高，右脑中风病人比普通人的躁狂症率高。影像研究证明，重性抑郁症的左前额皮质背外侧部活性较低，右前额皮质背外侧部活性较高。所以，重性抑郁症的左前额皮质兴奋不足，右前额皮质兴奋过强。从理论上来说，通过外部设备来刺激大脑皮层可能会改善这种异常状况。TMS技术是一种利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），改变皮层神经细胞的膜电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应的磁刺激技术。

　　

　　Demitrack和Thase最近综述发现，TMS治疗难治性抑郁症有强化增效的作用。FDA也表明，针对标准抗抑郁药治疗无效、不能耐受或除电抽搐治疗外没其他办法的难治性抑郁症， TMS是一种可选疗法。目前，加拿大和以色列也接受TMS为难治性抑郁症的标准疗法。