数据显示，30%的精神分裂症患者联用多种抗精神病药。很多人认为，联用抗精神病药的疗效及安全性证据较为缺乏，可能损害患者的长期健康及幸福度；另一些人则基于临床经验指出，联用抗精神病药的确比单用“管事”，临床实践不应拘泥于指南。基于大型电子数据库的观察性研究有助于解答上述课题，但选择偏倚对此类研究结果的解读造成了影响。若采用个体内（within-individual）分析，将患者自身作为对照，即对其用药及不用药、联用及单用时的疾病状态进行比较，则有助于克服这一局限性，得到具有临床指导意义的结果。

　　

　　在这一背景下，瑞典卡罗林斯卡研究所Jari Tiihonen等开展了一项全国性的队列研究，旨在探讨以下课题：是否有某些特定的抗精神病药组合在精神分裂症维持治疗中的效果优于单药治疗，体现在患者复发/再入院的风险更低。

　　

　　简言之，本项研究纳入了芬兰1972-2014年间接受住院治疗的全部精神分裂症患者，随访时间为1996年1月1日至2015年12月31日，进而形成了现患队列（随访开始前已患病）及新发队列（随访期间新患病）。研究使用精神科再入院作为病情复发的指标，比较了患者在不用药及29种抗精神病药单用/联用治疗方案下再入院风险的相对高低，以风险比（HR）表示。

　　

　　为消除选择偏倚对结果的影响，研究进行了个体内分析，比较了同一名患者不用药、单用及联用抗精神病药时的再入院风险；研究者还开展了敏感性分析，以降低换药期间的“伪联用”对结果的影响。具体研究设计及统计学方法详见研究原文。本项研究于2月20日在线发表于JAMA Psychiatry（影响因子 16.642）。

　　

　　

　　队列共纳入了62 250名精神分裂症患者，其中男性50.2%，中位年龄45.6岁（四分位距 34.6-57.9岁）。随访年限最长为20年，现患队列中位随访时长14.1年（四分位距 6.9-20.0年），新发队列中位随访时长10.1年（四分位距 5.0-14.3年）。随访期间，现患队列及新发队列中分别有58.8%和57.9%发生了精神科再入院，86.2%和80.0%发生了全因再入院。

　　

　　

　　氯氮平+阿立哌唑的相对疗效最优，入院风险较不用药低58%（HR 0.42, 95%CI 0.39-0.46）；其次为任何抗精神病药长效针剂（LAI）+奥氮平（HR 0.48）、氯氮平+奥氮平（HR 0.49）、氯氮平单药治疗（HR 0.49）、任何LAI+氯氮平（HR 0.50）、氯氮平+利培酮（HR 0.50）、氯氮平+喹硫平（HR 0.52）、氯氮平+其他口服抗精神病药（HR 0.53）等。

　　

　　除单用氯氮平（HR 0.49）、任何LAI（HR 0.56）及奥氮平（HR 0.64）之外，其他抗精神病药单药治疗方案的相对疗效普遍不佳，位列29种治疗方案的倒数7名之内，包括喹硫平（HR 0.93）、利培酮（HR 0.75）、阿立哌唑（HR 0.74）及其他口服抗精神病药（HR 0.71）。

　　

　　

　　氯氮平+阿立哌唑仍是相对疗效最优的组合，入院风险较不用药低66%（HR 0.34, 95%CI 0.28-0.42）；其次为氯氮平单药治疗（HR 0.44）、奥氮平+喹硫平（HR 0.44）、任何LAI+奥氮平（HR 0.45）、任何LAI单药治疗（HR 0.45）、氯氮平+任何LAI（HR 0.48）、任何LAI+其他口服抗精神病药（HR 0.49）、任何LAI+喹硫平（HR 0.50）、氯氮平+奥氮平（HR 0.50）等。

　　

　　与现患队列类似，抗精神病药单药治疗方案的相对疗效总体较差，包括喹硫平（HR 0.76）、阿立哌唑（HR 0.75）、其他口服抗精神病药（HR 0.70）等，表现普遍不及联用治疗方案。

　　

　　

　　

　　针对新发队列，氯氮平+阿立哌唑相对于单用氯氮平的优势更加明显（HR 0.78）。汇总分析显示，任何抗精神病药联合治疗的再入院风险较单药治疗低7-13%（HR 0.87-0.93），优势具有统计学意义。研究所探讨的29种治疗方案中，氯氮平是唯一一种疗效排名前十的单药治疗方案，前十名的另外九个均为联用治疗方案。全因住院、因躯体疾病入院、死亡及其他敏感性分析结果大致同上。

　　

　　

　　精神分裂症临床指南通常推荐抗精神病药单药治疗，但本项研究显示，除氯氮平单药治疗之外，其他抗精神病药单药治疗的疗效普遍不及联用治疗方案，尤其是阿立哌唑+氯氮平在降低再入院/复发风险方面显示出了显著的优势。并且，鉴于联用治疗往往在单药治疗不足以控制症状时使用，其实际效应量可能被低估。

　　

　　尽管并非所有联用治疗的效果均显著优于单药治疗，但当前指南或有必要重新审视抗精神病药联用治疗对患者的获益，尤其是某些特定的组合（如氯氮平+阿立哌唑），而非一刀切地不鼓励或否定抗精神病药联用。