在很多地方，药物可及性及治疗费用仍是一个绕不过的门槛。一些患者难以承受原研/进口抗精神病药的价格，长期使用第一代抗精神病药（FGA），承受着更重的副作用负担。近年来，很多第二代抗精神病药（SGA）有了仿制药，且仍在不断增加中，SGA有条件而且应该成为大部分情况下的最优选择。

　　

　　现有指南中，氯氮平通常被视为三线抗精神病药。该药疗效强劲，很多传统副作用（如锥体外系反应、迟发性运动障碍、高催乳素血症等）风险极低，但镇静风险高；偶可发生中性粒细胞减少/缺乏及心肌炎等严重副作用，但总体罕见且可管理。欧洲正在开展一系列研究，探索氯氮平作为非难治性精神分裂症患者二线治疗的可行性，已得到了积极的结果；结合最近的meta分析，氯氮平作为三线治疗药物可能“屈才”。至少对于特定患者而言，该药有望成为理想的二线选择，甚至是潜在的一线选择。

　　

　　除氯氮平之外，奥氮平和氨磺必利的可接受度较高，对阳性及阴性症状同时具有相对较好的疗效。若患者更关注疗效而非体重增加或糖尿病风险，奥氮平的收益风险较高，可加以考虑。对于无显著心脏风险且催乳素水平升高并非主要顾虑的患者，氨磺必利的优先级也较高，但须警惕药物过量风险。此外，氨磺必利仅在全球部分国家和地区上市，不包括美国。

　　

　　如果在治疗过程中，避免体重增加及糖脂代谢紊乱是首要的考虑因素，且静坐不能对患者不构成显著困扰，那么阿立哌唑的优先级应提高。另外两种新上市的多巴胺部分激动剂，即依匹哌唑及卡利拉嗪，导致体重增加的风险同样较低，对糖脂代谢的影响也较小，但这些药物相比于阿立哌唑及其他SGA的疗效及副作用证据仍有限。

　　

　　作为老牌SGA，利培酮针对阳性症状疗效明确，且可接受度总体理想，但也较容易导致催乳素水平升高、镇静及锥体外系反应，尤其是高剂量下。若患者阴性症状突出，氨磺必利和奥氮平可加以考虑。卡利拉嗪针对阴性症状的疗效证据也较强，但该药在很多国家未上市且仍处于专利保护期内，因此价格较高。一种正在研发中的新药MIN-101也可能有助于治疗阴性症状，但如果患者的阳性症状也比较严重，则可能需要在其他抗精神病药的基础上联用。

　　

　　相比于慢性患者，针对首发患者选药时应更关注副作用。虽然一些meta分析能够为选药提供参考，但鉴于不同药物之间的差别实在太多，精神科医生在临床中应敏感地捕捉患者的需求，并向患者提供必要的信息，如有可能则采用共同决策的模式。

　　

　　更关键的是，相比于使用哪种药物，是否用药、能否尽早用药更加重要。证据明确显示，精神病未治疗时间（DUP）与治疗转归显著相关——拖得越久，预后越差。

　　

　　

　　如果经过2周的治疗，患者的病情有一定改善但不理想，在着手换用另一种抗精神病药之前，医生首先需要考虑是否真的足量。一些患者的服药依从性并没有医生想得那么乐观，还有一些患者属于快代谢者，即便足量治疗，血药浓度也未能达到治疗窗。如有条件，检测血药浓度有助于避免换药及后续一系列波折。

　　

　　对于首发精神分裂症患者而言，新近发表的OPTiMiSE研究显示，过早地换用另一种抗精神病药并不能改善有效率；对于更长时间治疗后仍无效的患者，直接从初始药物换用氯氮平可能是最恰当的治疗方案。对于多次发作或慢性精神分裂症患者而言，尽管目前尚无明确证据提示应换用哪种药物，但换用一种受体效应谱不同的药物（如氨磺必利换用奥氮平）可能是最合理的。

　　

　　就换药方法而言，尽管临床一般建议在1-2周内逐渐减停原药，但也有高质量meta分析显示，无论是病情变化、停药率还是副作用方面，骤停换药与交叉换药均无显著差异。不过，换用奥氮平时，交叉换药或有助于减轻失眠的副作用。

　　

　　一般而言，患者平均换用氯氮平的时间为开始治疗4年后；在此之前，很多患者已经经历了多药联用及高剂量/超剂量用药。然而，对于治疗反应不佳而复发的患者，没有理由不早用氯氮平。如果患者依从性不佳，尤其是频繁复发者，换用口服时有效的长效剂型对患者有长远的好处。

　　

　　

　　若精神分裂症患者同时存在显著的抑郁或阴性症状，联用一种SSRI或SNRI类抗抑郁药值得一试，但不同抗抑郁药孰优孰劣仍缺乏一致性的证据。具体而言：

　　

　　▲抑郁症状：联用度洛西汀、曲唑酮或舍曲林拥有证据；

　　

　　▲阴性症状：联用度洛西汀、米氮平及若干种SSRI拥有证据。

　　

　　2016年的一项meta分析显示，联用抗抑郁药有助于改善阴性及抑郁症状，尤其是以这些症状为主导或更严重的患者。值得注意的是，患者的阳性症状在联用抗抑郁药后并未恶化。

　　

　　2017年的一项meta分析显示，在现有抗精神病药的基础上联用拉莫三嗪、某些SSRI/SNRI、雌激素有助于改善阳性症状，联用某些抗抑郁药（SNRI及5-HT3受体拮抗剂）有助于改善阴性症状，但所纳入的研究质量有限。