抗精神病药物是精神分裂症治疗的基石。1952年，世界上第一种抗精神病药氯丙嗪进入临床，拉开了精神分裂症药物治疗的序幕。随着精神分裂症发病机制研究和精神药理学的发展，不断有具备治疗潜能的神经递质受体靶点被发现，抗精神病药物研发朝着更优越疗效和更低不良反应的方向发展。2019年1月24日，一款具有全新受体结合特征的抗精神病药物鲁拉西酮（商品名罗舒达）获得国家药品监督管理局批准。

　　

　　鲁拉西酮不仅在控制精分患者急性期阳性症状方面表现良好，而且在阴性症状、情感症状以及认知改善方面也表现不俗；更重要的是，在精分长期维持治疗中，鲁拉西酮所带来的体重增加、血脂和血糖代谢影响也很小。其良好的安全性特征为精神分裂症患者长期治疗保驾护航，成为抗精神药物治疗领域的一颗耀眼的新星。

　　

　　

　　精神分裂症阳性症状、阴性症状和神经认知功能缺陷与特异性受体的关系至今未完全阐明。既有研究表明前额叶多巴胺功能和5-羟色胺（5-HT）功能异常与精神分裂症患者症状的发生有关。

　　

　　中枢多巴胺D2受体是精神分裂症的主要病理生理学受体，纹状体D2系统的高多巴胺能状态引发阳性症状。因此，从第一代抗精神病药到第二代抗精神病药，其核心作用机制都是阻断多巴胺D2受体。

　　

　　相比于第一代药物，第二代药物增加了5-HT2A受体拮抗作用，双重靶点作用进一步加强了疗效。更主要的，研究显示，5-HT2A受体与阴性症状密切相关，第二代抗精神病药物因能够阻断5-HT2A受体，可能是其对阴性症状治疗有效的原因。

　　

　　鲁拉西酮是多巴胺D2和5-HT2A受体的拮抗剂，研究显示40mg/d剂量的鲁拉西酮对D2受体的占有率为60-80%，为抗精神病疗效打下了良好基础。

　　

　　多项Ⅱ期和Ⅲ期随机双盲对照临床试验已经证实了鲁拉西酮对精神分裂症的良好疗效。无论是II期临床试验006和196研究，还是III期临床试验231、229和233研究，我们都能看到，鲁拉西酮治疗6周后，患者的阴性症状和阳性症状得到了显着改善，196研究结果显示相比安慰剂组，鲁拉西酮80mg/d治疗组甚至早到用药后3天即可出现简明精神病评分量表总分改善的显着差异。

　　

　　

　　除了阳性症状之外，阴性、情感和认知症状等均是精分的重要临床症状，与患者的功能转归密切相关。当前的抗精神病治疗在阴性症状等的疗效并不尽人意。

　　

　　5-HT7受体主要分布在前额叶皮层、海马、丘脑等区域。研究表明，5-HT7受体在学习和记忆中扮演着重要角色。如发现5-HT7受体在前脑神经元中调节树突棘和突触形成，提示该受体是神经元网络建立和维持联接的重要受体之一。动物研究也显示5-HT7受体可能与改善动物模型的社交退缩有关，提示其可能改善精神分裂症的阴性症状。

　　

　　5-HT1A受体在抗精神病治疗中的应用已有多年的研究，已有数种能部分激动5-HT1A受体的抗精神病药如阿立哌唑等应用于临床。基于5-HT1A受体部分激动剂与症状改善，尤其是抑郁焦虑及其他阴性症状，以及认知功能改善等方面有关，已有一些5-HT1A受体部分激动剂如丁螺环酮和坦度螺酮等在很多国家应用于临床抗焦虑治疗，另有研究显示，加用5-HT1A受体部分激动剂可改善精神分裂症患者的精神症状和认知功能。

　　

　　因而5-HT1A受体被认为是精神分裂症治疗极有价值的研究靶点之一。鲁拉西酮对5-HT7受体和5-HT1A受体具有较高的亲和力，是其关键药理学基础之一——其表现出阴性症状、情感症状和认知症状的改善或来源于其对这两个受体的干预作用。

　　

　　

　　第二代抗精神病药物虽然在锥体外系不良反应方面较第一代药物有明显的改善，但其引发的体重增加及代谢影响以及由此导致的心血管疾病和糖尿病等风险不容小觑。

　　

　　鲁拉西酮在具备良好疗效的同时，显示出了良好的安全性和耐受性。在多个短期试验（6周疗程）和长期治疗试验（6～12个月）中，鲁拉西酮仅表现出极小的体重增加和很小的代谢指标影响。甚至于，在231研究中，从奥氮平换药为鲁拉西酮的患者不仅有效维持症状改善，并且显示了体重减轻和脂类等代谢指标的改善。

　　

　　鲁拉西酮良好的安全性特征同样源于其独特的受体结合特征，其与α1肾上腺素受体、组胺H1受体、毒蕈碱M1受体较低的亲和力提示直立性低血压、H1介导的镇静和体重增加等不良反应发生风险较低。

　　

　　全新机制的第二代抗精神病药物鲁拉西酮拥有独特的受体结合特征，其强效阻断中枢多巴胺D2受体，对5-HT2A受体、5-HT7受体均有高亲和力拮抗作用，对5-HT1A受体有部分激动作用，是其产生抗精神病作用的基础，与此同时，体重和代谢方面的副反应风险较低，为精神分裂症患者获得无需妥协的长期症状缓解提供了可能。