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戒毒专家—杜新忠记事 《2018年世界毒品报告》(中文摘要、英文版全文)
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精神科相关
基础:什么是“最低有效剂量”?
2018-09-28 22:42:45 来自:医脉通 作者:杜新忠转 点击量:
  开药时,一些精神科医生不太考虑受体占有率这一因素,经常简单地认为:使用低剂量时,“药劲”会比较弱;使用较高剂量时,疗效理所当然会强一些。然而,这一观点经常是不准确的。医务人员需要理解受体占有率与药物效应之间的关系,以实现更合理的用药。
  
  一般而言,使用某种神经递质受体的拮抗剂时,目标受体占有率必须达到至少65%-70%,该药才能起效。如果靶点是突触后受体,如当前抗精神病药的主要靶点——多巴胺D2受体,这一点是相当确凿的。与之类似,尽管抗抑郁药五花八门,疗效也不尽相同,但若想起效,突触前转运蛋白的占有率一般也需要达到65%-80%,包括5-HT转运体及NE转运体。
  
  
图1 拮抗剂类药物受体占有率与临床疗效模型(Rif S. El-Mallakh, 2018)
  
  拮抗剂类药物,如常用的第二代抗精神病药,其受体占有率与临床平均疗效模型如图1。我们可以得到两个预测性的结论:
  
  1. 使用低剂量的药物时,受体占有率可能低于50%。此时不仅仅是疗效不佳的问题,基本可以视为无效。  
  2. 使用很高剂量的药物时,受体占有率可能高于90%。此时并不能带来额外的疗效获益,还可能带来额外的副作用,如锥体外系反应及高催乳素血症。
  
  
图2 激动剂类药物受体占有率与临床疗效模型(Rif S. El-Mallakh, 2018)
  
  另一方面,激动剂类药物,如苯二氮䓬类药物及阿片类药物,总体呈现连续的量效关系,如图2。此类药物滴定加量很有必要,且不同个体的最低有效剂量差别很大,本文对此不做详细探讨。
  
  最低有效剂量
  
  如上所述,通过阻断神经递质受体发挥疗效时,受体占有率应达到65%-80%。因此,所谓的“最低有效剂量”通常即为药物在一般个体中达到65%-80%受体占有率时的剂量。
  
  例如,对于一般个体,常用第二代抗精神病药的最低有效剂量如表1。在此剂量下,抗精神病药可实现65%-70%的突触后D2受体占有率,且已经得到正电子发射计算机断层显像(PET)的确认。
  
表1 常用第二代抗精神病药的最低有效剂量(Rif S. El-Mallakh, 2018)
  
  
  与之类似,对于一般个体,5-HT再摄取抑制剂(SRI)的最低有效剂量如表2。安慰剂对照研究中,相比于安慰剂,低于此剂量难以为患者提供获益。
  
表2 常用5-HT再摄取抑制剂的最低有效剂量(Rif S. El-Mallakh, 2018)
  
  
  然而,有两种特殊情况需要注意:
  
  1. 受体部分激动剂。基于此类药物的内在激动活性及临床目的,医生可能需要以不同的受体占有率作为目标剂量。
  
  例如,阿立哌唑在低剂量下主要发挥多巴胺受体激动作用,而在较高剂量下则发挥多巴胺受体拮抗效应。与拮抗剂类抗精神病药只需要65%-70%的受体占有率不同,阿立哌唑需达到90%-95%。鉴于阿立哌唑的内在激动活性约为30%(即与D2受体结合时,其效应为多巴胺“本尊”的30%左右),结合90%左右的受体并将内源性多巴胺替换下来,有助于实现平衡的抗精神病状态。
  
  临床中,此类药物同样显示出“最低有效剂量足以带来最大疗效”的现象;即便受体占有率超过90%,也不至于引发显著的类帕金森症。
  
  2. 与D2受体亲和力较低的抗精神病药,如氯氮平和喹硫平。这些药物一般只能在很短的时间内实现足够的D2受体占有率,但证据显示,长时间维持≥65%的受体占有率或或许并非控制精神病性症状所必需。相比于其他抗精神病药如利培酮和奥氮平,氯氮平可能还存在边缘系统及皮质(相比于纹状体)的特异性D2受体选择性,但这一点尚存争议。
  
  事实上,某些D2受体亲和力较低的抗精神病药的疗效并不可靠(unreliable),甚至是在采用对照及盲法设计的研究中。例如一项为期6周、纳入多达565名患者(333人完成研究)的大规模随机双盲安慰剂对照研究中,喹硫平的疗效并不显著优于安慰剂。此类药物的机制尚未得到完全阐明。
  
  四两拨千斤
  
  药物反应阈值现象的一个有趣特征在于,一旦达到了最低有效剂量,即获得了最大疗效。换言之,继续加量除了徒增不良反应风险,通常不会带来额外的显著获益。这一点已经在使用不同固定剂量的研究中得到了证实:相比于低剂量组,高剂量组的治疗有效率并无优势。因此,最低有效剂量及最大疗效是同时实现的。
  
  例如,针对利培酮的早期研究显示,6mg/d的抗精神病疗效与16mg/d相当。与之类似,鲁拉西酮40mg/d可实现大约65%的D2受体占有率,加量至120mg/d对于控制精神分裂症患者的精神病性症状并不能带来额外获益。部分激动剂也存在类似现象,即较低与过高剂量的治疗有效率无显著差异。
  
  读到这里,很多医生会有不同意见:“我不关心研究是怎么说的,反正我亲眼见过一些病人,使劲往上加量就好了。”造成这一现象的原因有很多。例如,个别患者存在某些特殊基因型,导致其对一般的治疗模式难以产生反应;因此,药物剂量对于治疗反应的预测效力远不如血药浓度。对于一些患者,药物剂量可以预测受体占有率及转归;但对于另一些患者,基因型导致这一相关性变得不那么可靠。
  
  例如,CYP2D6超快代谢型个体在使用常规剂量的利培酮时,可能会因为无效而停药,或需要更高剂量及更长时间才能起效。与之类似,大量吸烟者在使用经CYP1A2代谢的抗精神病药时可能也需要加量,如氯氮平和奥氮平。
  
  此外,医生在临床中还可能会注意到,药物仍处于低剂量时,患者的心境、睡眠、食欲或其他一些症状已经开始改善;在加至较高剂量时,精神病性症状或躁狂开始跟进改善。这一现象与参与受体的不同有关。例如,使用固定剂量喹硫平治疗双相抑郁时,300mg/d或600mg/d的疗效类似,高剂量并无额外获益。与之类似,一项使用灵活剂量鲁拉西酮治疗双相抑郁的研究中,平均剂量34mg/d(20-60mg/d)与平均剂量83mg/d(80-120mg/d)在改善抑郁症状方面无显著差异,抑郁评定量表减分15.4分,效应量0.51。
  
  对于这两种药物而言,相对较低的剂量已足以抗抑郁,而抗精神病则一般需要更高的剂量。另外随着剂量的增加,鲁拉西酮抗激越(而非抗精神病)的疗效也得以改善,提示在加量过程中,其他一些受体也参与到治疗中来,进而带来不同类群症状的改善。
  
  临床启示
  
  对于临床而言,上文提到的一般性规律的启示较为明确——了解最低有效剂量的概念,包括治疗抑郁、精神病或躁狂时的不同状况,有助于医生确定目标剂量。如果在一般意义上的低剂量时,患者已出现明确的病情改善,那么继续加量或许并非必需;此时医生需要评估较前改善的具体症状,潜在药物相互作用,以及患者代谢通路的异乎常人之处。在最低有效剂量的基础上继续加量需谨慎,应分析患者症状的改善及副作用情况;这一过程需要持有怀疑精神,如果未发现额外的治疗获益,也应乐于减量。
  
  总之,留意受体-症状的相互作用有助于改善绝大部分患者的治疗反应,并降低副作用的风险,但个别患者也可能需要个别分析。
  
  文献索引:Rif S. El-Mallakh. Receptor occupancy and drug response: Understanding the relationship. Current Psychiatry. 2018 September;17(9):8-13
[责任编辑]杜新忠
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