研究显示,多巴胺超敏(DS)在难治性精神分裂症(TRS)的发展中扮演着关键角色。作为第二代抗精神病药中的“翘楚”,氯氮平是治疗TRS的不二之选,也可能有助于治疗多巴胺超敏性精神病。近期发表的一些文献回顾,如Chouinard等去年于Psychother Psychosom发表的综述,进一步提出氯氮平是多巴胺超敏性精神病的有效治疗手段,其机制可能是逆转多巴胺超敏。然而,关于氯氮平能否真正逆转多巴胺超敏,现有证据尚未得到讨论。
一项发表于Psychother Psychosom(影响因子 13.122)的文章中,加拿大英属哥伦比亚大学David D. Kim等通过回顾证据指出,逆转多巴胺超敏是氯氮平的作用机制之一。
逆转多巴胺超敏
动物模型可用于研究多巴胺超敏。通过使用多巴胺间接激动剂(如可卡因),研究者得以在动物中诱导多巴胺能敏感化状态,表现为D2和/或D2High受体数量/和或自主活动水平的升高。虽然已有很多研究探讨了抗精神病药预防多巴胺超敏发生或表达的效应,但仅有为数不多的一些研究评估了此类药物(包括氯氮平)逆转多巴胺超敏的效果。
多巴胺超敏逆转的定义为:多巴胺受体敏感化状态减轻,且在停用治疗药物仍可保持。换言之,敏感化状态并非被暂时性地控制,而是得到了真正的治疗。
研究显示,针对可卡因诱导的多巴胺超敏动物模型,可卡因撤药期内使用氯氮平可逆转多巴胺受体自主活动的敏感化;一项比较氯氮平与氟哌啶醇的类似研究中,只有氯氮平可逆转可卡因诱导的自主活动敏感化。另一项研究中,氟哌啶醇也可部分逆转苯丙胺诱导敏感化大鼠的D2High功能上升;然而,氯氮平逆转多巴胺超敏的效应可能具有更高的特异性,即仅升高非敏感化大鼠的基底多巴胺水平,不升高苯丙胺诱导敏感化大鼠的多巴胺水平,而氟哌啶醇则在两种情况下均可升高多巴胺水平。
上述研究的一个局限性在于,动物模型的多巴胺超敏并非由抗精神病药所诱导,而是由多巴胺间接激动剂诱导。然而已有很多研究显示,两类药物所诱导的D2High功能上升及多巴胺超敏状态相似。
机制
氯氮平逆转多巴胺超敏的机制可能在于,氯氮平与D2受体结合疏松,使得内源性多巴胺能够轻易地将其从D2受体上“顶”下来。这种替换可以使得多巴胺受体脱敏,进而逆转多巴胺超敏。
氯氮平的受体效应(图片来源:www.psikofarma.info)
此外,氯氮平是著名的“脏药”,作用机制繁杂,激活或抑制其他一些受体同样可能与多巴胺超敏的逆转有关,包括激动D1受体、激动5-HT1A受体,拮抗5-HT2A及5-HT3受体等,进一步提示氯氮平至少在一定程度上通过逆转多巴胺超敏发挥效应,也可以解释该药在治疗TRS时相比于其他药物的优势。
其他一些抗精神病药与D2受体的结合同样较为疏松,如喹硫平;然而,喹硫平与其他多巴胺超敏相关受体的亲和力不及氯氮平。
综上,逆转多巴胺超敏可能是氯氮平的作用机制之一。这一机制不仅使得氯氮平针对TRS的疗效鹤立鸡群,同时在一定程度上可能与其极少导致迟发性运动障碍(TD)、甚至有助于减轻TD症状有关。
文献索引:Kim DD, Barr AM, Honer WG, Procyshyn RM. Reversal of Dopamine Supersensitivity as a Mechanism of Action of Clozapine. Psychother Psychosom. 2018 Jul 19:1-2. doi: 10.1159/000491700. [Epub ahead of print]