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精神科相关
洛沙平+赛庚啶=氯氮平?
2018-03-18 18:06:50 来自:百家号 作者:杜新忠转 阅读量:1
  许多国家的治疗指南都建议,氯氮平是治疗耐药性精神分裂症的最有效的抗精神病药物。但另一方面,氯氮平在大多数国家没有得到充分利用,可能是担心其严重副作用和血检的不便。因此,临床实践中常常应用替代治疗策略,如换药或增加其他抗精神病药物。下面这则病例报告为氯氮平的换药提供了一个可选方案。
  
  病例报告
  
  患者,66岁,女性,白人。具有长时间的难治性精神分裂症治疗史,参与过多种抗精神病试验。目前用药方案为锂盐(450mg/d)、喹硫平(300mg/d)、加巴喷丁(200mg/d),但患者的偏执妄想并未减轻。
  
  由于妄想严重影响患者胜场生活,因此开始使用氯氮平。日滴定最大剂量为300mg/d,继续使用锂盐(450mg/d),停用喹硫平和加巴喷丁。患者的妄想症状得到了快速显着的减少,随着剂量逐步增加,患者的症状持续减轻。
  
  最初,由于低血压,氯氮平剂量增加变缓。在第10周时,患者的白细胞数量和中性粒细胞绝对数量(ANC)骤减,在三天时间内发展成粒细胞缺乏症,开始使用非格司亭治疗。加用氯硝西泮治疗焦虑,并开始使用赛庚啶(4mg,tid)来预防氯氮平中断后的精神症状反弹。患者的血液指标恢复正常后,开始每天使用10mg的洛沙平治疗刚刚反弹的偏执妄想。接下来的3周,患者的妄想症状持续减少,妄想程度低于使用氯氮平时的水平。氯氮平停药大约2年,妄想症状微乎其微,未对患者的生活造成任何干扰。
  
  讨论
  
  氯氮平对难治性精神分裂症具有很好的疗效,但由于患者的不依从性、副作用(比如中性粒细胞缺乏症)、药物并发症(比如中风、惊厥、肺栓塞等),会导致突然停药。氯氮平突然停药的可能结果包括异常严重的精神病快速复发,复发后对其他的治疗大部分上无响应,延长复发事件,并且患者将来使用氯氮平可能不响应。在一些情况下,氯氮平停药还可能会导致谵妄、严重焦虑、意识水平改变、精神状态改变、睡眠、躯体症状(包括恶心、呕吐、发汗、静坐不能、运动躁动、运动障碍、紧张性兴奋、神经阻滞剂恶性综合症等)。
  
  氯氮平以及其他非典型抗精神病药,不同于典型抗精神病药的本质区别是,前者阻断了大量的5-HT受体并降低了D2受体的数量。根据这一药理学性质可以做出的合理假设是:可以联合使用其他具有类似性质的药物来治疗精神疾病。5-HT受体和D2受体一定比例的阻断既能保证药物疗效又避免了一些不良反应,抗精神病药对D2受体的阻断并不是越高越好,一般要保持低的阻断率(占有率小于80%)。根据先前的研究,15mg/d的洛沙平会导致受体占有率低于80%(通用剂量为25-100mg/d,该剂量范围的D2受体占有率高于80%)。赛庚啶在12-18mg/d的剂量下就可以阻断人体85–95%的5-羟色胺2受体。因此,一定剂量的两种药物的联合使用,可以得到类似氯氮平以及其他非典型抗精神病药的药理性质。
  
  洛沙平与赛庚啶的联合使用产生了一些类似于氯氮平的作用。对氯氮平响应的患者如果必须停药,可以用这两种药物替代氯氮平。此外,对于不愿使用氯氮平的患者,可以使用这类药物组合,以确定氯氮平或这种联合用药是否对他们有益。
  
  当然,去年,《美国精神病学杂志》发表的一项研究表明,在治疗难治性精神分裂症中,氯氮平的全因死亡率和自伤行为更低。因此,在选择药物时,也不必对氯氮平的副作用过于担心。
  
附件:洛沙平说明书
  
  别名:盐酸洛沙平;克噻平;洛克沙平;丁二酸洛沙平胶囊
  
  成份
  
  本品主要成分为丁二酸洛沙平,其化学名称为2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯骈[b,f][1,4]氧氮杂卓丁二酸盐。
  
  分子式:C18H18Cl.C4H6O4
  
  分子量:445.91
  
  性状
  
  本品为胶囊,内容物为白色或类白色粉末。
  
  适应症
  
  精神分裂症。
  
  规格
  
  34mg
  
  用法用量
  
  推荐的初始剂量为13.6mg,每日两次,而病情严重者开始剂量可能需要高达每日68mg。然后,在第一个7~10天快速增加剂量直至达到有效控制症状。通常的治疗和维持剂量为81.6~136.2mg/天。与其他治疗精神分裂症的药物一样,某些患者服用较小剂量就有效,而有的患者需要较高剂量才能获得较好疗效。最高日剂量不能超过340mg。
  
  维持治疗
  
  维持治疗时,剂量应降低到适于控制症状的最低剂量;许多患者在每日27.2~81.6mg的剂量范围内可以维持满意的疗效。
  
  不良反应
  
  CNS毒性:中枢神经系统的不良反应较少见(锥体束外不良反应除外)。治疗开始时或剂量增加时可产生睡意,但常较轻微。连续使用丁二酸洛沙平胶囊时睡意经常有所降低。镇静状态的发生率比脂肪族吩噻嗪低,但稍高于哌嗪吩噻嗪。已有头昏、衰弱、蹒跚步态、拖脚步态、肌肉颤搐、虚弱、失眠、兴奋、紧张、癫痫发作、运动不能、含糊发音、麻痹、状态混乱的报导。也有NMS的报导。
  
  锥体束外反应:服用丁二酸洛沙平胶囊后常有神经肌肉(锥体束外)不良反应的报导,且常发生于治疗开始的几天。对大多数患者而言,这些不良反应包括帕金森类症状(例战栗、僵化、垂涎症、模糊面容)。也常有静坐不能的报导。这些症状并不严重且可通过减少丁二酸洛沙平胶囊的用量或服用常用量抗帕金森病药得到控制。很少发生肌张力障碍和运动障碍,但也可能较严重。肌张力障碍包括颈部和脸部肌痉挛、舌突、眼球转动性运动。运动障碍性不良反应以舞蹈手足徐动症样活动表现。发生这些不良反应时有时要求减少用量或暂时撤出本品,另加适当的反作用药物。
  
  持久的迟发性运动障碍:与所有抗精神病一致的是,迟发性运动障碍可发生于长期服药的病人,也可发生于停药后的病人。高剂量服用本品的老年患者此症状的发生率较高,特别是老年妇女。该症状较持久且对某些患者而言并不可逆。舌、脸、嘴或下巴的节律性运动表明了该综合征的特征(例舌突、面颊疏松、嘴缩拢、咀嚼运动)。有时也伴随着肢体运动。
  
  目前尚没有治疗迟发性运动障碍的有效方案;抗帕金森病药不能改变该综合征的症状。提示如果出现这些症状应停用所有的抗精神病药。如果综合征被掩盖,应该必须再建立治疗方案或增加药物剂量或换成其他的抗精神病药。舌的良好蠕动可能为该综合征的早期征兆,如果此时停药,该综合征可能不会发生。
  
  心血管作用:已有心动过速、低血压、高血压、体位性低血压、头轻、昏厥的报导。
  
  一些病人出现的ECG变化与吩噻嗪引起的变化相似。目前尚不清楚该变化是否由丁二酸洛沙平引起。
  
  血液学:少见,粒性白血球减少、血小板减少和白血球减少。
  
  皮肤:皮炎、水肿(脸虚胖)、搔痒、皮疹、秃头、皮脂溢性皮炎。
  
  抗胆碱能:口干、鼻塞、便秘、视力模糊、尿潴留、麻痹性肠梗阻。
  
  胃肠道:有些患者出现恶心和呕吐。已报导洛沙平可引起肝细胞损伤(例SGOT/SGPT增加),但很少出现黄疸和/或肝炎。
  
  其他不良反应:有些病人出现体重增加、体重减轻、呼吸困难、上睑下垂、高烧、面部潮红、头痛、感觉异常和烦渴。很少有乳漏、无月经、男子女性型乳房、病因不明性不规律月经的报导。
  
  禁忌
  
  本品禁用于昏迷病人或药物(乙醇、巴比妥酸盐、麻醉药等)引起的严重抑郁症病人。
  
  本品禁用于对二苯骈氧氮杂类药物过敏的病人。
  
  注意事项
  
  丁二酸洛沙平可降低惊厥阈,因此本品应慎用于惊厥史病人。治疗量的丁二酸洛沙平可引起癫痫发作,癫痫病人甚至服用维持量的常规抗惊厥药后也可发作癫痫。
  
  动物试验表明丁二酸洛沙平胶囊具有止吐作用。由于该作用也可发生于人体,所以本品可掩盖毒性药用药过量的征兆,也可使肠梗阻和脑肿瘤的症状变得不明显。
  
  本品应慎用于心血管病患者。已有大多数服用抗精神病药的患者出现脉率增加的报导;也有短暂性低血压的报导。严重低血压患者应进行血管加压治疗。首选药物为去甲肾上腺素或血管紧张素。由于本品具有抑制血管加压作用,所以常规量的肾上腺素可能无效。
  
  此时不能排除洛沙平的视觉毒性。由于在长期服用其他抗精神病药的患者体内可观察到色素性视网膜病和晶状体色素沉着,因此我们应仔细监测上述二种指标。由于本品可能存在抗胆碱能作用,所以应慎用于青光眼或尿潴留倾向病人,特别是同时服用抗胆碱能型抗帕金森病药物的患者。本品肌肉注射后锥体束外副作用的发生率比口服的轻微升高。该升高可能由肌肉注射后血浆浓度较高引起。
  
  精神抑制药可提高泌乳素浓度;长期服药过程中存在此作用。体外组织培养试验表明,大约1/3的乳腺癌由泌乳素(其为潜在的重要因素)引起。虽然已有紊乱(例乳漏、无月经、男子女性型乳房、阳萎)的报导,但大多数病人都无血清泌乳素增加的临床迹象。长期服用精神抑制药的啮齿动物其乳腺瘤的发生率有所增加。然而临床研究和流行病学研究资料都未表明长期服用这些药物和肿瘤发生之间的关系;提供的资料较局限所以不能成为确凿性证据。
  
  迟发性运动障碍
  
  长期服用精神抑制药的病人有出现迟发性运动障碍的可能性,所以我们建议对长期服药的病人都应尽可能通知其全面的危险性。告诉病人和/或监护人应充分重视临床情况和病人理解所提供信息的能力。
  
  迟发性运动障碍为服用精神抑制药(抗精神病药)病人所发生的潜在地不可逆性、偶尔性和运动障碍性综合征。虽然该综合征在老年患者(特别是老年妇女)中最流行,但开始用精神抑制药治疗时,不可能依据流行情况预测哪些病人可能发生迟发性运动障碍。目前尚不清楚精神抑制药在引起迟发性运动障碍的潜力方面是否存在差异。
  
  随着治疗综合征发生的风险性和其成为不可逆的可能性都会增加,精神抑制药的总蓄积量也会增加。然而低剂量的相对短暂的治疗周期也可引起该综合征(虽然很少见)。
  
  目前尚没有迟发性运动障碍的明确治疗方案,虽然撤出精神抑制药后综合征可部分或完全减轻。然而精神抑制药本身可抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状,因此可能会掩盖潜在的疾病过程。目前尚未知本品的症状抑制作用对综合征长期过程的影响。
  
  基于这些考虑,我们应以最可能缩小迟发性运动障碍发生率的方式服用精神抑制药。慢性病患者通常应长期服用精神抑制药,(1)已知精神抑制药有效(2)未提供可选择、同样有效但毒性小的治疗方案。对需长期服药的病人,我们应探索服用量少、服药周期短但具满意临床效果的治疗方案。应定期对继续用药的必要性进行重新评价。
  
  如果服用精神抑制药的患者出现迟发性运动障碍的征兆和症状,应考虑停止用药。然而尽管出现综合征但有些病人仍要求用药。
  
  精神抑制药的恶性综合征(NMS)
  
  抗精神病药的潜在致命性症状为精神抑制药的恶性综合征(NMS)。NMS的临床表现为高烧、肌肉僵化、精神状态改变、不稳定性自律(不规则脉搏或血压、心动过速、发汗、心节律障碍)。
  
  此综合征的诊断评价较复杂。诊断时,确诊严重内科疾病(例肺炎、全身感染等)和未曾治疗过或不适当治疗的锥体束外体征和症状(EPS)相当重要。其他应重点考虑的细微诊断包括中枢抗胆碱能毒性、热射病、药物性高烧和中枢神经系统病变。
  
  NMS的治疗应包括:(1)立即停用抗精神病药和当前治疗的非必需药,(2)对严重症状进行对症治疗和医学监测,(3)给伴随的严重医学问题提供特效药治疗。简单NMS的特效药理治疗方案目前尚未达成一致。
  
  如果NMS恢复病人要求进行抗精神病药的治疗,应仔细考虑其是否应再次进行药物治疗。因有NMS复发的报导,我们应对病人进行仔细监测。
  
  与其他镇定剂一样,丁二酸洛沙平可损害精神和/或身体功能,特别是治疗开始的几天。因此应通知不卧床病人该注意的活动(例开车或操作机器),并告诉他们不能同时服用乙醇和精神抑制药。
  
  目前尚未评价丁二酸洛沙平对精神发育不全病人的行为并发症的治疗情况,因此本品不推荐用于此种病人。
  
  孕妇及哺乳期妇女用药
  
  孕妇、哺乳期孕妇禁用。
  
  儿童用药
  
  16岁以下儿童禁用。
  
  老年用药
  
  尚不明确。
  
  药物相互作用
  
  1.丁二酸洛沙平可加速苯妥英的代谢,当两种药合用超过3个月时可导致苯妥英血浆水平达不到治疗浓度。
  
  2.丁二酸洛沙平增加巴比妥酸盐类、麻醉止痛、抗组胺和其他抗精神病等药对中枢神经系统的抑制作用。
  
  药物过量
  
  本品过量或中毒时,会出现抑郁、低血压、呼吸抑制、意识不清、震颤、抽搐、肾功能衰竭等现象,应及时进行洗胃、透析等对症及支持治疗;禁用中枢兴奋剂;出现低血压时禁用肾上腺素。
  
  药理毒理
  
  丁二酸洛沙平是二苯骈氧氮杂卓的三环化合物。动物试验证明,丁二酸洛沙平能对抗由阿朴吗啡致大鼠的定向行为;能阻断由阿朴吗啡致小鼠的攀爬行为;与戊巴比妥钠有协同作用;能不同程度地阻断小鼠的打斗行为,并对中枢兴奋剂苯丙胺致小鼠死亡有一定保护作用。上述作用与抗精神病作用有关,目前认为丁二酸洛沙平的抗精神作用机理主要是阻断中枢多巴胺受体,有镇静和对攻击行为的抑制作用,尤其对兴奋、攻击性行为的精神分裂症有效。
  
  小鼠口服丁二酸洛沙平的半数致死量是56mg/kg。
  
  文献报道动物试验未见产生畸胎、胚胎毒性,但可导致分娩困难及新生儿死亡率增加。
  
  药代动力学
  
  丁二酸洛沙平口服或非肠道途径的吸收迅速、完全。口服34mg,1.13小时后达血浆峰值,峰浓度为41.29ng/ml,血浆中药物很快分布到组织中,动物试验显示该药可分布于肺、脑、脾、心及肾脏中,脑和肺含量最高。消除半衰期为2.35小时。丁二酸洛沙平的代谢广泛,代谢途径包括环羟氧化作用,氧化和去甲基氧化作用,大部分在24小时内排泄,排泄前代谢产物大部分与葡萄糖醛酸或硫酸盐偶合,从尿中排泄,没有偶合的代谢产物主要从粪便中排泄。
  
  专家点评
  
  以氯氮平为代表的“非典型神经安定剂”的合成的临床使用,开辟了精神病治疗的一个新领域。洛沙平便是这类药物中的一种。洛沙平具有与氯氮平相似的化学结构,而药理机制,临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙嗪相似。
[责任编辑]杜新忠
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