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精神科相关
证据更新:双相障碍的增效治疗方式一览
2018-02-01 22:31:01 来自:医脉通 作者:杜新忠转 点击量:1
  双相障碍的主要治疗目标为降低心境事件发作的频率、时长、严重度,提高缓解状态所占的时间比例,促进患者的全面恢复。为实现上述目标,相当一部分患者同时使用多种治疗手段,如抗精神病药+心境稳定剂+抗抑郁药的三药联合方案;即便如此,很多患者的治疗过程仍一波三折。
  
  事实上,近十年来双相障碍领域并未出现真正改变临床实践的新型药物;电休克治疗(ECT)尽管被证明有一定疗效,但被普遍视为“最后的选择”,临床应用仍很有限。
  
  基于现有证据,具有心境稳定作用的药物仍是双相障碍治疗的基石;在这一背景下,研究者正在积极探索新的联合治疗手段。一项1月25日在线发表于Bipolar Disord. 的综述中,来自澳大利亚的一组研究者通过回顾相关文献,对有关双相障碍联合治疗手段的最新证据进行了介绍,旨在更好地帮助患者实现症状及功能恢复。需要指出的是,其中一些手段(尤其是药物)尚处研究阶段。以下为主要内容:
  
  一、老药新用
  
  大量证据显示,炎症、抗氧化防御、线粒体功能异常等参与了双相障碍的病理生理学进程,而一些原本用于其他用途的老药也有望在双相障碍的治疗中发挥作用,例如:
  
  ▲ N-乙酰半胱氨酸:该药此前用于治疗对乙酰氨基酚过量中毒。已有多项随机对照研究及一项meta分析显示,作为联合治疗手段,该药可有效改善双相抑郁症状。目前常用的剂量为2000mg/d,副作用轻微,且与常规治疗无显着的相互作用。
  
  ▲ 塞来昔布:该药属于非甾体类抗炎药(NSAIDs)。针对双相抑郁或混合发作的患者,联用塞来昔布200mg bid可有效改善肿瘤坏死因子(TNF)-α水平的升高;另一项研究中,联合塞来昔布400mg/d治疗6周可改善躁狂症状。
  
  ▲ 米诺环素:该药属于四环素类抗生素。个案报告显示,联用米诺环素150mg/d治疗1周,双相抑郁患者的症状即有显着改善;相关随机对照研究正在进行中。另一项研究中,该药还可改善抑郁症患者的功能及生活质量转归。
  
  ▲ 氯胺酮:该药属于经典麻醉药。近期一项meta分析显示,在ECT基础上联用氯胺酮无助于改善双相障碍症状;但与其他治疗手段联用,尤其是针对双相抑郁患者,联用氯胺酮则带来了获益。
  
  鉴于双相抑郁的针对性治疗手段仍相当匮乏,上述安全性已得到充分验证的治疗手段有待进一步加以探讨。
  
  二、营养素
  
  近年来,营养精神病学(nutritional psychiatry)正在得到越来越多的关注,上文所提到的N-乙酰半胱氨酸有时也被视为一种营养补充剂。其他在双相障碍治疗中具有潜力的营养素包括:
  
  ▲ Ω-3脂肪酸:已成为精神科“网红”,使用日益广泛,但针对双相障碍的疗效证据并不一致。总体而言,联合Ω-3脂肪酸有助于改善双相障碍症状,但研究普遍存在方法学问题,如研究设计及样本量过小等,导致目前尚难以得到结论性的意见。
  
  ▲ 肌醇:与Ω-3脂肪酸类似,研究结论并不一致:现有研究中,一项得到了阳性结果,另外两项则未达到统计学意义,导致该药针对双相障碍的功效存疑。
  
  ▲ 叶酸:两项发表研究探讨了联合叶酸针对双相障碍的疗效。其中一项研究所使用的叶酸剂量很低(200μg/d),且样本量很小(n=17),结果为阴性;另一项研究中,叶酸剂量较高(3mg/d),样本量也相对较大(n=88),结果显示丙戊酸钠联合叶酸对于双相躁狂有效。
  
  ▲ 其他:镁、褪黑素、胆碱等也显示出了一定的潜力,但证据仍相当有限。
  
  总体而言,尽管一般认为此类物质是安全的,但目前仍缺乏严谨的对照研究探讨其真实疗效,不足以支持其常规应用。
  
  三、激素治疗
  
  近年来的证据显示,选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬可能有助于减轻双相障碍的症状,其机制可能包括抑制蛋白激酶C(PKC)及刺激卵巢类固醇生成。已有多项研究探讨了他莫昔芬增效治疗双相障碍的疗效,如Amrollah等发现,相比于单用锂盐,联合他莫昔芬有助于快速改善躁狂症状。此外,醋酸甲羟孕酮(MPA)也在研究中显示出了抗躁狂效应。同时考虑到重大生育事件对双相障碍病程的影响,性激素可能在此类疾病的症状学中扮演着角色。
  
  四、心理教育
  
  最初的心理教育(Psychoeducation)仅仅是为患者提供与疾病及药物治疗相关的生物学信息。如今,心理教育已发展为一个整合式的概念,除提供必要的信息外,还强调针对疾病及症状的觉知度、治疗依从性、自我管理、生活规律的重要性、避免物质滥用及改善躯体健康等。尽管“套餐”中的活性治疗成分仍不十分明确,但一般认为,心理教育可以帮助患者识别早期征象及症状,并及时采取行动,预防典型的心境事件发作。
  
  此外,团体心理教育的效果优于个体心理教育,提示在病友支持的环境下分享个人经验心得可能带来额外的治疗获益。
  
  针对双相 I 型及 II 型患者,联合心理教育可有效改善一系列转归治疗,包括提高治疗依从性,减少心境事件的时间比例,降低总体复发率、再入院率、住院日等。近年来的研究显示,心理教育还可增强双相障碍患者的自我控制感,降低耻感。
  
  值得注意的是,心理教育的疗效随着发作次数的增加而逐渐衰减,提示此类干预应尽早开展。理论上讲,心理教育应赶在患者心境尚正常、理解能力较强的时段进行,但轻度抑郁患者也可从中获益。总体而言,心理教育是一种有效且性价比高的干预手段,未来应探讨其作用机制,澄清最佳“剂量”及实施方式,以及推动个体化治疗。
  
  五、人际与社会节律治疗
  
  人际与社会节律治疗(IPSRT)的主要治疗目标为调节患者的社会及生物学节律,维持规律的生活模式,促进积极的社交人际关系及社会角色,以及减轻个体的内在冲突。现有证据显示,IPSRT可显着改善患者的社会节律,降低心境事件复发的风险;针对双相 II 型患者的先导研究中 ,IPSRT相比于喹硫平并不逊色,两组在抑郁及躁狂症状评分、治疗满意度及患者偏好方面均无显着差异。
  
  六、正念治疗
  
  正念(Mindfulness)有助于改善注意力及放松,常被整合进入认知治疗,形成正念认知疗法(MBCT)。MBCT最初用于治疗焦虑障碍,此后应用于一系列精神障碍的辅助治疗,包括双相障碍。总体而言,MBCT可为双相障碍患者带来积极的获益,包括执行功能、记忆、完成任务、注意等维度的显着改善,以及抑郁焦虑评分及病态新年的显着降低。然而,MBCT针对双相障碍的疗效是否持久,目前仍不清楚。
  
  七、认知矫正治疗
  
  过去二十年间,针对双相障碍神经认知功能异常的关注逐渐增加。目前认为,双相障碍患者存在广泛的认知功能损害,从低阶的信息处理速度到高阶的执行功能均有累及,甚至在首次发作及心境正常时也可观察到。此外,存在双相障碍遗传风险但未患病的个体也存在某些认知维度上的损害,提示此类症状可能为疾病的特质性内表型。
  
  认知矫正治疗(CRT)部分建立在大脑可塑性的基础之上,力求通过面对面训练项目和/或上机操作,改善患者的注意、记忆、执行功能及其他神经心理学功能。针对精神病性障碍,CRT的研究证据逐渐增加,且部分结果可推广至双相障碍。证据显示,CRT不仅能带来中等程度的认知获益,甚至有助于改善抑郁症状,以及职业和总体社会心理功能,且对于心境正常的双相 I 型及 II 型患者均有效。此外,神经影像学研究显示,CRT可诱导明确的、可测量的功能改变,如脑区激活水平的变化。然而,CRT治疗获益可能与发作间病情的自然改善相混淆。
  
  八、电子信息手段
  
  精神卫生领域内,大量基于传统面对面心理治疗的在线干预手段正在不断涌现。几乎所有的双相障碍在线治疗程序均整合了心理教育及认知行为治疗(CBT),包括上文提到的社会节律治疗及正念;还有文献回顾显示,在此类程序中纳入病友支持的成分,如病友论坛及病友指导,可能有助于改善程序的使用情况。
  
  近年来,大量智能手机App问世,用于双相障碍患者的自我管理。然而,相当一部分App质量低劣,所提供的信息并未遵循现有实践指南及心理教育原则,且很少标注信息出处。此外,大部分用于监控症状的App并未覆盖疾病管理的一些核心领域,包括睡眠及服药情况等。目前为止,仅有一款手机App接受了随机对照研究的考察;结果提示,使用该App监控心境的患者未能获得显着的症状获益。
  
  除App之外,其他一些便携设备(如PDA)也开始用于双相障碍的管理。尽管有助于跨越某些治疗阻碍,但信息在传输过程中的安全性及患者的隐私权仍值得关注。总而言之,该领域仍将是未来研究的热点。
  
  九、重复经颅磁刺激
  
  重复经颅磁刺激(rTMS)技术在近二十年内得到了飞速发展。目前,刺激左背外侧前额叶皮质(DLPFC)已成为安全有效的抑郁治疗手段,临床应用广泛。
  
  早期,针对rTMS刺激DLPFC治疗双相抑郁的研究证据并不一致。Fitzgerald等开展的一项研究结果为阴性,但该研究的一个重要发现在于,样本量≥157时,rTMS的疗效才得以显现。此后,一项纳入240名患者的自然观察研究显示,rTMS针对双相抑郁的疗效与单相抑郁相当。
  
  有报告称,rTMS可诱发转躁,进而限制了相关研究的开展。然而,rTMS相关转躁的风险实际上很低,与伪刺激相当,也不高于抗抑郁药。相比而言,rTMS诱发惊厥的风险更值得关注,抑郁及非抑郁个体在治疗过程中及治疗后均可能发生。现有个案报告中,惊厥多发生于刺激量高于指南所推荐的安全剂量,以及患者罹患神经系统疾病(如癫痫或多发性硬化)时。因此强烈建议,共病神经系统疾病的患者应慎用rTMS。
  
  文献索引:Dean OM, et al. An update on adjunctive treatment options for bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Jan 25. doi: 10.1111/bdi.12601. [Epub ahead of print] Review.
[责任编辑]杜新忠
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