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精神分裂症“中脑边缘假说”遭挑战
2018-01-04 21:41:00 来自:医脉通 作者:杜新忠转 点击量:
  核心发现:本项meta分析显示,精神分裂症患者背侧(而非传统观念中的腹侧)纹状体功能亚区的突触前多巴胺能异常更为显着,可能在病理生理学中占主导地位。
  
  
  图1 脑内多巴胺的五大通路,分别为黑质纹状体通路(a)、中脑边缘通路(b)、中脑皮质通路(c)、结节漏斗通路(d)及丘脑通路(e)(Stahl SM. 2013)
  
  正电子成像术(PET)研究显示,相比于对照,精神分裂症患者突触前多巴胺(DA)功能显着升高。其中,纹状体尤其是腹侧纹状体的角色尤其引人关注。具体而言,多巴胺的中脑边缘通路从脑干的腹侧盖区DA能神经元胞体发出传出纤维,投射至位于腹侧纹状体的伏隔核,如图1中的b通路;增强该通路的DA能可产生或加重精神病性症状,反之亦然。这就是精神分裂症的“中脑边缘假说”。
  
  
  图2 纹状体的三大功能亚区(McCutcheon R, et al. 2017)  
  红色:边缘区;蓝色:联络区;黄色:感觉运动区
  
  然而,这一学说尚未直接于在体环境下加以验证。此外,动物研究显示,纹状体可分为三个独立的功能亚区,除边缘纹状体外,还有联络区及感觉运动区;上述三个功能区分别接受来自不同脑区的神经纤维投射,并承担不同的生理功能,如图2。DA能异常发生在纹状体的哪些亚区,或哪个亚区的DA能异常最为突出,目前也不清楚。
  
  在这一背景下,Robert McCutcheon等开展了一项meta分析,对精神分裂症患者脑内DA能异常的程度进行了回顾,并确定了纹状体各亚区异常程度的差异。该研究于2017年12月28日在线发表于Schizophrenia Bulletin(影响因子 7.575)。
  
  研究简介
  
  研究者回顾了EMBASE、PsychINFO及MEDLINE中1960年1月1日至2016年12月1日之间发表的、测定精神分裂症及对照纹状体突触前功能的分子影像学研究。研究者分别计算了整个纹状体及纹状体亚区的DA能异常效应量,并对两个受试者群体不同纹状体亚区的DA能差异进行了meta分析。
  
  本项分析共纳入了21项研究,共269名精神病性障碍患者,其中绝大部分为精神分裂症患者,及313名对照。研究者发现,患者突触前DA能较对照显着升高(Hedges'g = 0.68, 95% CI 0.44–0.91; P<0.001),这也与此前的认识一致。另外,未用药的患者效应量在数值上高于用药患者,但差异无统计学意义。
  
  
  图3 患者与对照在纹状体三个功能亚区的DA能差异(McCutcheon R, et al. 2017)
  
  其中,7项研究评估了受试者纹状体不同功能亚区的DA能状态。分析结果略出人意料:患者在联络区(g=0.73, P=0.002)及感觉运动区(g=0.54, P=0.005)显着高于对照,而边缘区的差异幅度较小,且未达到统计学意义(g=0.29, P=0.09),如图3。此外,患者联络区与边缘区的DA能差异幅度也显着高于对照(g=0.39, P=0.003)。
  
  讨论
  
  首先,本项研究确认了此前的发现,即精神分裂症患者存在纹状体突触前DA能亢进;更重要的是,本项研究将人们的认识扩展至纹状体的不同功能亚区。研究者发现,尽管精神分裂症患者的腹侧纹状体也可能存在轻度的DA能异常,但现有证据并不支持其在精神分裂症发病中的主导地位;相反,背侧纹状体功能区可能扮演着更为重要的角色。
  
  上述结果与现行的中脑边缘假说并不一致,提示相关学术论点可能需要修订,仍需研究进一步加以验证。此外,具有黑质-纹状体而非中脑边缘选择性的抗精神病药可能具有更为理想的疗效及耐受性。
  
  文献索引:Robert McCutcheon, Katherine Beck, Sameer Jauhar, Oliver D Howes; Defining the Locus of Dopaminergic Dysfunction in Schizophrenia: A Meta-analysis and Test of the Mesolimbic Hypothesis, Schizophrenia Bulletin, , sbx180, https://doi.org/10.1093/schbul/sbx180
[责任编辑]杜新忠
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