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安非他酮的抗抑郁疗效:临床启示
2018-01-03 22:21:25 来自:医脉通 作者:杜新忠转 点击量:
  作为一种抗抑郁药,安非他酮(bupropion)已被使用了20多年。然而,该药并非在所有的国家都拥有抑郁症的适应征;即使有,往往也被作为三线或四线治疗药物。该药的药理学机制独特,可抑制NE和DA的再摄取,进而可能为一些更为主流的药物(如SSRIs)提供增效作用。
  
  一项2月18日在线发表于《精神药理学治疗进展》的系统综述和meta分析中,来自英国的一组研究者纳入了51项针对安非他酮抗抑郁的研究,并将其分为四组:安非他酮单用抗抑郁、安非他酮与另一种抗抑郁药联用抗抑郁、安非他酮在“其他”人群(如双相抑郁、老年群体等)的应用、副作用。在英国,安非他酮并未获得抑郁症的适应征。以下为主要结果及作者的思考。
  
  单用时的抗抑郁疗效——
  
  显着优于安慰剂,与主流抗抑郁药相当
  
  方法学相对理想的研究显示,在大部分而非全部RCT中,安非他酮显着优于安慰剂。这些研究的样本量一般是合理的,但随访时间往往较短,如8周左右。
  
  对照试验显示,安非他酮的疗效总体上与其他抗抑郁药相仿,但绝大部分此类研究都没有设置安慰剂组,大部分药物的对照研究均较少(舍曲林5项,氟西汀2项,帕罗西汀2项,文拉法辛3项,艾司西酞普兰、度洛西汀、曲唑酮和去甲替林各1项),且很多研究的年代已经较为久远。
  
  其中,Clayton及其同事的研究规模较大(n=785),且在艾司西酞普兰组的基础上设置了安慰剂对照组。结果显示,安非他酮+艾司西酞普兰的汇总数据显着优于安慰剂,但安非他酮自己却未能与安慰剂区分开来。
  
  与安非他酮对比最多的抗抑郁药为舍曲林。其中所有含安慰剂组的研究均显示,安非他酮的疗效优于安慰剂,且与舍曲林疗效相当。
  
  联用时的抗抑郁疗效——
  
  是一种合理的选择,但表现并不突出
  
  临床实践中,安非他酮作为联用抗抑郁药的使用场景可能更多,其原因可能有很多,包括缺少抗抑郁适应征,缺乏作为一线抗抑郁药的推荐,以及其“互补”型的抗抑郁作用机制。最后一种情况可能来自于(艾司)西酞普兰联用安非他酮的研究。大部分联用研究均支持安非他酮的疗效,但大部分为开放标签研究。与非SSRIs类药物的联用证据很少,一项与度洛西汀联用,另一项与文拉法辛联用。前者结果令人失望,而后者还是一项开放标签研究。
  
  事实上,真正使得安非他酮进入很多精神科医师视线的,还是着名的STAR*D研究;该研究支持将联用安非他酮作为一种干预手段。然而,难治性抑郁的总体转归并不理想,缓解率很低,所有的二次治疗组均是如此,包括联用安非他酮。该研究实际上强调的是个体抗抑郁应答的差异及困难程度。Blier及其同事的研究结果与之类似,只是样本量小很多。
  
  上述两项研究均显示,原则上讲,联用安非他酮确实是一种合理的选择,但相比于其他药物选择并不会带来质的飞跃。
  
  针对其他人群的抗抑郁疗效——
  
  或可用于预防季节性情感障碍,但收益风险比值得关注
  
  此领域的研究证据总体稀少。安非他酮治疗双相抑郁、老年人、季节性情感障碍和恶劣心境都得到了阳性结果,但鉴于这些领域的研究较为缺乏,故上述结果也应谨慎解读。
  
  值得一提的是,Modell及其同事开展的研究可谓“鹤立鸡群”:样本量较大(n=1042),采用随机设计,且针对的是无症状个体。其结果支持使用安非他酮预防SAD;然而,两组复发的绝对人数很少,用药的收益/风险比也引起了人们的关注。
  
  副作用——
  
  与SSRIs相仿,体重和性功能为突出优势
  
  安非他酮的总体耐受性良好,不良反应的类型、严重度及频率与SSRIs大致相仿,但同时具有两个显着的区别点:体重和性功能。相比于体重增加,安非他酮更可能导致体重下降,且可以改善抑郁患者的性功能;后者非常重要,因为抑郁和抗抑郁药均可导致性功能问题。
  
  哪些情况下可考虑使用安非他酮?
  
  Zimmerman及其同事报告称,美国一组精神科医师使用安非他酮的最常见原因包括:1、针对某些具体的症状;2、避免某些特定副作用。例如,当患者出现睡眠过多 、食欲亢进和疲劳时,可能会考虑使用安非他酮;然而,患者如果存在较严重的焦虑,易激惹,睡眠及食欲较差,使用安非他酮的情况则会少一些。对于近一半的患者而言,避免体重增加和性功能障碍是选用安非他酮的原因。
  
  另外,独特的作用机制也是处方该药的潜在原因,医生可能寄希望于该药能互补或增强现有抗抑郁药的疗效。然而,这一领域仍存在很多的不确定性,包括药代动力学、药物相互作用等。开放研究中,时间可能也是药物起效的关键要素:联用一种新药后,患者产生了应答,但这可能只是前一种药物治疗应答的延迟,而非联用药物的功劳。
  
  事实上,随着研究的进展,抑郁障碍也已经逐渐被视为高度异质性的疾病。正如“the schizophrenias”这一概念的提出,“the depressions”可能也是类似的情况。安非他酮面临着关键的、目前尚无答案的问题:
  
  1、安非他酮对谁(Whom)有效?
  
  2、安非他酮什么时候(When)有效?
  
  相比于“该药治疗抑郁是否有效”而言,上述两个问题具有更实际的意义。尤其是对于安非他酮这种机制独特的药物而言,是否能有效攻克特定的抑郁症状,或特定的抑郁亚型,值得关注。
  
  对“正性情感降低”的疗效更佳,而对“负性情感增强”的疗效相对较差
  
  除此之外,针对安非他酮还有其他一些有趣的发现:
  
  ▲ 去年Weissman等发表的研究显示,尽管安非他酮在抗抑郁疗效上与艾司西酞普兰无显着差异,但在患者子女的精神健康方面,其效果不及后者;亚分析显示,后者在治疗“负性情感”(自罪、易激惹、恐惧/焦虑)方面更为有效,研究者将这一现象归功于艾司西酞普兰的5-HT能效应。
  
  ▲ Grunebaum等开展的研究则显示,在改善自杀感方面,安非他酮不如帕罗西汀有效,而自杀同样与5-HT能相关。
  
  ▲ Fornaro等基于安非他酮的药理学机制,将该药与度洛西汀联用治疗非典型抑郁(碳水化合物渴求、睡眠过多),以期获得额外的治疗收益,但在小样本的研究中未得到阳性结果。
  
  ▲ Mohan等将安非他酮与艾司西酞普兰联用,治疗所谓的“忧郁型抑郁”。结果显示,联用安非他酮确实更为有效。
  
  针对不同的抑郁症状维度,有研究者报告称,安非他酮对正性情感降低(精力、动机、享受等)的疗效更佳,但对负性情感(一般的精神痛苦和躯体性焦虑)的疗效相对较差。有趣的是,当安非他酮剂量较低(100-300mg/d)时,其针对负性情感的疗效可被观察到;而在开放标签期,安非他酮的剂量增加至300-400mg/d时,该药对正性情感的效应更为明显。上述现象可能提示了一种剂量依赖性的疗效模式。
  
  艾司西酞普兰与安非他酮单药治疗抑郁的比较研究中,事后分析显示,艾司西酞普兰对于低和高负性情感的患者疗效无显着差异,而安非他酮对低负性情感的患者疗效显着优于高负性情感者(p < 0.03)。在治疗高负性情感患者时,艾司西酞普兰的疗效显着优于安非他酮(p=0.017)。上述结果提示,安非他酮可能更适合用于抑郁核心组分的治疗,而不是临床中经常遇到的、存在疾病相关焦虑的患者。
  
  文献索引:Patel K, et al. Bupropion: a systematic review and meta-analysis of effectiveness as an antidepressant. Ther Adv Psychopharmacol. ?1–46 DOI: 10.1177/ 2045125316629071
[责任编辑]杜新忠
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