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抗精神病药所致高催乳素血症：多学科专家共识
2017-12-16 19:26:11
来自：医脉通
作者：杜新忠转
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大部分情况下，男性和女性的血催乳素正常值上限分别为20ng/ml和24-25ng/ml，而使用抗精神病药的男性及女性患者发生高催乳素血症的比例分别为70%和90%。其主要机制为阻断D2受体，导致垂体前叶催乳素分泌的脱抑制。
第一代抗精神病药及部分第二代抗精神病药（如氨磺必利、利培酮及帕利哌酮）引发高催乳素血症的风险较高，阿立哌唑和氯氮平的风险较低，奥氮平和喹硫平居中。这一效应的强弱与抗精神病药的D2受体占有情况及穿越血脑屏障的能力有关。
高催乳素血症的临床后果包括停经、溢乳、男性乳腺发育及性功能障碍等短期效应，以及骨质疏松、催乳素瘤、心血管风险升高等长期效应。
一般建议
▲ 针对存在乳腺癌个人及家族危险因素的个体，应考虑抗精神病药相关高催乳素血症的风险（D级推荐）。
▲ 针对轻度及无症状的（＜50ng/mL）、不伴有性功能障碍的高催乳素血症患者，建议观察性等待，定期检测血催乳素，频率最低为一年一次（D级推荐）。
▲ 针对中重度（>50 ng/mL）、存在临床症状和/或慢性迁延的高催乳素血症，建议于专科进行鉴别性评估及诊断（D级推荐）。一旦确定为药物所致，则可考虑以下策略：降低抗精神病药减量；更换抗精神病药；联用阿立哌唑；联用多巴胺能激动剂；换用其他治疗方式，详见下文。
治疗策略
一、降低抗精神病药剂量
（LE: IV, D级推荐）
这是最简单的方法，但须面对复发的风险；并且，此举能否真正奏效也存在疑问：某些抗精神病药导致催乳素升高的效应似乎呈剂量依赖性，如氨磺必利，但另一些抗精神病药在极低剂量下也可导致高催乳素血症。此前也有内分泌学会明确建议，在停用相关抗精神病药时须谨慎。若相关抗精神病药在较低剂量下同样有效，此举可能更为合适。
二、更换抗精神病药
（LE: Ib-III，A-C级推荐）
现有证据支持由一种风险较高的抗精神病药（如第一代抗精神病药及部分第二代抗精神病药）更换为风险较低者（阿立哌唑、喹硫平、奥氮平或齐拉西酮）。需要明确患者此前是否曾使用过这些风险较低的抗精神病药；若使用过，则需考虑其疗效及耐受性。从高剂量抗精神病药换为阿立哌唑时，患者可能出现精神病性症状的骤然加重，尤其是多巴胺超敏型精神病患者；较为安全的方法为渐停及交叉换药。
已有多项研究显示，从原药物换用阿立哌唑后，患者的血催乳素水平显着下降，其中仅有一项研究显示，患者的复发风险有所升高。换用奥氮平的数项研究则显示，此举不仅可降低男性及女性患者的血催乳素水平，还可带来临床症状的改善。也有换用喹硫平、齐拉西酮及氯氮平获得成功的报道，但氯氮平的主要目标患者仍是难治性精神分裂症患者。
针对较新的抗精神病药（如阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮等），目前尚无足够证据给出推荐意见。
值得注意的是，尽管在停用原抗精神病药后，血催乳素水平可能在数天之内恢复，但对于用药时间较长的患者，这一效应可能需数周甚至数月方可出现。另外，停用抗精神病药长效针剂后，高催乳素血症可能持续存在数月。
三、联用阿立哌唑
（LE: Ia, A级推荐）
证据较多且效力较强，包括数项纳入男性及女性患者的随机双盲对照研究，以及一项meta分析。
近期的一项纳入5项随机对照研究、639名男女患者的meta分析显示，联用阿立哌唑5mg/d可使79%的受试者的血催乳素水平恢复正常；但也有报道称，女性患者所需使用的阿立哌唑剂量可能存在差异。联用阿立哌唑5mg/d也可改善利培酮长效针剂相关高催乳素血症。一些作者认为，相比于换药，联用阿立哌唑可能更为安全，但目前尚无此方面的对照研究。另外，联用药物可能升高某些特定副作用的风险，如锥体外系反应、糖尿病及抗精神病药相关代谢综合征。
四、联用多巴胺激动剂
近期文献主要探讨了溴隐亭和卡麦角林的使用；作为多巴胺部分激动剂，金刚烷胺及特麦角脲也有提及。一项纳入男性及女性患者的系统综述显示，卡麦角林在疗效及安全性上均优于溴隐亭。然而，联用多巴胺激动剂存在争议；一些证据显示，此举可能恶化精神病性症状，加重幻觉及攻击性，或导致异常不自主运动，甚至心肺并发症。
西班牙内分泌学会（SEEN）建议，联用多巴胺激动剂仅应在抗精神病药无法替换，且存在激素治疗的绝对禁忌症，或女性患者渴望妊娠的情况下，于严密监控下操作。因此，尽管拥有一些证据，但此举主要适用于前述策略不可行或无效的患者。
五、换用其他治疗方式
在亚洲国家，研究者探讨了某些草药针对抗精神病药相关高催乳素血症的疗效，结果提示疗效及安全性俱佳，如芍药甘草汤。
如果无法变动当前治疗，针对高催乳素血症相关的症状，可考虑以下手段：
· 持续存在高催乳素血症和/或骨密度降低：可考虑雌激素或睾酮。
· 高催乳素血症相关勃起功能障碍：可考虑磷酸二酯酶（PDE）抑制剂。
· 骨质疏松：健康饮食，规律锻炼，避免吸烟饮酒，有助于降低骨质疏松风险。
· 若停经超过6个月，且无法变更治疗，则建议使用口服避孕药预防骨质疏松。
· 若检测出维生素D缺乏，则建议补充维生素D 800-1000IU/d。
· 若患者难以坚持高钙饮食（相当于每天1L牛奶所含钙量），则建议补充钙制剂500-1000mg/d。
· 若存在较高的骨折风险，则建议针对骨质疏松开展药物治疗。
特殊人群
▲ 初发精神病及儿童青少年
已有充分证据显示，年轻（＜18岁）群体在使用抗精神病药时更容易出现短期（＜6个月）及中期（6-12个月）副作用，如镇静、锥体外系反应、体重增加、血脂异常及催乳素相关副作用，以及高催乳素血症相关的长期副作用，如影响骨密度达到峰值，进而升高骨质疏松及骨折风险。
一项综述探讨了抗精神病药针对儿科患者的安全性。其中，抗精神病药导致这一群体发生高催乳素血症的风险由高到低依次为帕利哌酮/利培酮＞氟哌啶醇＞奥氮平＞齐拉西酮＞喹硫平＞氯氮平＞阿立哌唑。另一项综述中，男性及女性患者使用利培酮时发生高催乳素血症的风险为50-91%，而氟哌啶醇为90%。
目前，针对儿童及精神病初发群体（多数较年轻），考虑药物的耐受性至关重要，应基于患者的躯体健康状况采取相应的临床行为。
▲ 双相障碍
高催乳素血症是双相障碍患者使用抗精神病药时的常见副作用，尤其是躁狂及维持期。现有证据显示，双相障碍患者发生抗精神病药相关高催乳素血症的风险低于精神分裂症患者。证据主要集中于儿童及青少年患者，如一项随机双盲安慰剂对照研究显示，利培酮组（n=571）发生高催乳素血症的比例更高，升高幅度为8.3-49.6ng/ml；另一项针对奥氮平的研究显示，47%的患者血催乳素水平平均升高了11ng/ml。
除抗精神病药外，双相障碍患者也经常使用心境稳定剂和抗抑郁药。丙戊酸盐似乎不升高男性患者血催乳素水平，而锂盐甚至可以同时降低男性及女性患者的血催乳素水平。目前已有超过40项SSRIs及SNRIs引发血催乳素升高的个案报告，但仅有一项针对氟西汀的ad hoc研究：所有受试者出现高催乳素血症的比例为12.5%，其中男性和女性分别为4.5%和22.2%。
总体而言，针对双相障碍患者，筛查、随访及治疗基本同一般原则；然而，在更换抗精神病药时，需要特别考虑潜在的药物相互作用及药物所适用的双相极性。例如，一些药物预防躁狂发作的能力远优于抑郁发作，另一些则恰恰相反，不同药物差异很大。
▲ 人格障碍
人格障碍患者使用抗精神病药的依从性很低，部分原因可能在于潜在的不良反应。人格障碍患者有很多为育龄期女性，常存在密集且不加控制的性活动，对躯体症状的耐受性尤差，上述因素均与人格障碍患者对高催乳素血症较高的易感性相关。
然而，针对这一人群的相关证据极为有限。一项双盲研究中，奥氮平与安慰剂组受试者发生催乳素显着升高及相关症状的比例分别为27.5%和12.1%；若干病例系列提示，经利培酮治疗后，40-70%的人格障碍患者存在异常升高的血催乳素水平。
▲ 老年人
抗精神病药在老年（≥65岁）患者中应用同样广泛。相比于年轻患者，老年精神障碍出现精神病性症状的比例更高，对抗精神病药的某些特定副作用也更为敏感，如锥体外系反应、心血管症状及高催乳素血症相关症状。老年精神病患者在相对较低的催乳素水平下即可出现相关副作用，且不同危险因素可产生累积效应，如同时存在肝肾功能异常及使用其他升高催乳素的药物（如阿片类药物、一些降压药、甲氧氯普胺或多潘立酮等）。
然而，针对老年群体检测高催乳素血症的难度可能更高，尤其是女性：绝经后，停经已无法成为前哨症状，对性生活的影响也更为隐蔽。这一年龄群体的高催乳素血症可能格外有害。
九条结论
高催乳素血症是抗精神病药的一种未得到充分重视的不良反应，可带来一系列短期、中期及长期后果。以下为本共识的核心结论：
1. 特定抗精神病药可升高血催乳素水平，这些药物包括经典抗精神病药、氨磺必利、帕利哌酮及利培酮；风险相对较低的药物包括氯氮平、喹硫平及阿立哌唑，后者甚至可能降低血催乳素水平。
2. 应针对患者开展相关教育，共同确定保证疗效、安全性及依从性的最优治疗策略。
3. 针对血催乳素水平介于25-50ng/ml的轻度高催乳素血症，可定期开展监测；若停经＞3个月，考虑到骨质疏松的风险，则必须评估更换抗精神病药的可行性。
4. 当血催乳素水平≥50ng/ml和/或出现相关临床症状（包括性功能障碍），则需开展干预，包括降低抗精神病药剂量、更换抗精神病药、联用可降低催乳素水平的药物等。
5. 当血催乳素水平≥100ng/ml时，即被视为严重高催乳素血症。考虑到中长期的骨质疏松、心血管疾病及潜在肿瘤风险，此状况必须加以干预。临床中应排除催乳素瘤可能，但这一步骤常常被忽略。
6. 当患者自发报告一组通常无明显症状且较少见的副作用时，建议系统、常规及持续监测血催乳素水平。
7. 针对高催乳素血症的治疗应视副作用类型及对患者的影响而定，且需要谨慎权衡利弊，选择维持当前治疗方案或换用新的治疗策略。
8. 不同治疗策略的证据及推荐等级不同，包括减量、换药、联用阿立哌唑或多巴胺激动剂等，各有利弊，须个体化选择。
9. 针对抗精神病药所致高催乳素血症，我们需要新的干预模型，以改善治疗安全性、患者的生活质量及依从性。这一模型须全面考虑到抗精神病药所致慢性而隐匿的副作用；患者常常不主动报告，医生也容易忽略，但这些副作用可能损害患者的生活质量、治疗依从性及安全。
文献索引：Montejo áL, et al. Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics. Front Neuroendocrinol. 2017 Feb 21. pii: S0091-3022(17)30009-2. doi: 10.1016/j.yfrne.2017.02.003. [Epub ahead of print]
[责任编辑]杜新忠