目前尚无正式的难治性双相障碍定义。有研究者提出，若双相障碍患者对≥4种药物治疗无理想应答，或在1种药物治疗应答不佳后使用经颅磁刺激（已获FDA批准用于治疗难治性抑郁）效果仍不理想，则可视为难治性。一篇11月27日发表于Psychiatric Times的文章中，美国加州大学戴维斯分校医学院Charles B. Schaffer等对难治性双相障碍成人门诊患者（不含妊娠期女性患者）的药物治疗进行了讨论。

　　

　　

　　

　　尽管一般认为，双相障碍的严重程度及治疗应答水平主要取决于基因及其他一些内源性因素，但某些非生物性的因素也可能与难治性有关；这些因素中有很多可以加以干预，进而改善转归，如表一。

　　

　　

　　就临床而言，我们应将双相障碍视为一个谱系，而非一种孤立的疾病。这样一来，我们可以更好地识别患者所存在的各种有意义的症状，而不是简单地判断其“不够诊断标准”而加以忽略。DSM-5中，抑郁症患者也可以存在一定数量的躁狂/轻躁狂症状。

　　

　　尽管由于各种主客观原因，各种双相障碍症状清单及量表在临床中的应用并不算多，但此类工具有时也可发挥重要作用。对于存在混合症状的双相障碍患者而言，正确识别症状非常重要：一旦未能识别出一些不太明显或比较“软”的轻躁狂症状（如失眠、焦虑、易激惹、思维速度快等），抗抑郁药的使用则可能加重这些激活症状，导致不良结局。

　　

　　开药前，还有一些潜在问题需要预先考虑到，尤其是门诊患者。例如，初始评估及治疗过程应争取获得患者家人或亲朋好友的帮助，尤其是患者本人难以识别及讲述自己的症状时。日常工作中，相当一部分患者对病情的描述与身边其他人的描述相去甚远，仅采纳来自患者的信息面临被误导的风险。

　　

　　双相障碍患者合并物质使用（如酒精、非法药物等）的比例很高；应告知患者，任何程度地使用此类物质均可能干扰双相障碍的治疗效果。此外，除了新开处方之外，还应回顾患者当前使用的其他精神科及非精神科药物。例如，针对躁狂发作患者，既往沿用的抗抑郁药、类固醇、阿片类药物均应考虑停用。

　　

　　生活方式再如何强调也不为过，不健康的生活方式可显着影响双相障碍患者的预后。除保证良好的用药依从性外，改善不良睡眠习惯（如熬夜上网），控制可预测、可回避的应激场景，健康饮食，规律锻炼，这些措施均可增强治疗效果。

　　

　　

　　很多双相障碍患者，尤其是伴有混合特征者，长年累月地存在慢性失眠及焦虑。这些症状并非真正的心境症状，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴系统性紊乱所导致的总体高唤起状态有关。相比于心境症状，人们对这些症状的关注度相对较低，或认为其可随着心境症状得到控制而改善。

　　

　　然而，持续存在这两类症状的双相障碍患者不仅主观痛苦更为明显，认知及社会功能不佳，轻躁狂/躁狂症状也更重，自杀风险也更高，因此临床上建议采取积极的药物治疗策略。

　　

　　对于大部分此类双相障碍患者而言，可考虑长期使用助眠及抗焦虑药物维持治疗；即便是近年来饱受非议的苯二氮?类药物，若患者既往无物质滥用史且监测得力，其收益往往也大于风险。大部分大规模调查显示，很多双相障碍患者联用了苯二氮?，很可能是因为当前使用的心境稳定药物实在无法很好地控制焦虑及失眠症状。对于使用抗抑郁药存在转相风险的高危群体而言，苯二氮?疗效确切，成本低廉，且副作用谱系已为医师所熟悉，在把握好患者人群及使用最低有效剂量的前提下，不失为一种好的临床选择。

　　

　　

　　尽管具有心境稳定效应的药物仍是双相障碍治疗的基石，但一些难治性患者也可以从联合心理治疗中获益。精神科开展心理治疗并不太容易，有时经治医师自己即可完成，但由于医师的专业背景及诊疗时间所限，很多时候需要专门的心理治疗师开展。基于一些研究，药物治疗后配合心理治疗有助于降低复发风险、提高治疗依从性、减少住院次数及缩短住院时长。

　　

　　可供选择的心理治疗手段包括精神健康教育、认知行为治疗、人际治疗、社会节律治疗、家庭治疗、功能康复训练等。并非所有心理医师均擅长双相障碍患者的心理治疗，如需转诊，建议考虑在此疾病领域有丰富经验的心理工作者。

　　

　　

　　双相躁狂的治疗药物相对较多，而双相抑郁可选择的药物则要少很多。即便如此，医师也可通过有策略地组织用药改善患者的转归。首先，双相障碍药物治疗的基本原则如表二。

　　

　　

　　相当一部分精神科门诊患者可以对低于标准剂量的中枢神经系统药物产生应答。因此，除非病情急迫（此时也往往会使用更激进的治疗策略，如收入院或电休克治疗），针对门诊初诊患者的用药应尽量保守，逐渐小幅度地增加剂量。其中一个例子是锂盐：对于门诊患者单药或联合使用锂盐，血锂0.5mmol/L甚至更低即可能有效，且耐受性良好。本文作者曾成功针对敏感患者使用复方策略，药物剂量均低于药厂推荐的最低剂量。然而，此处再次强调：相比于“最低”，“有效”是第一位的。

　　

　　大部分双相障碍患者需要多药联合治疗。此时如要进行药物调整，每次最多只能“动”一种药物：如果同时调整了多种药物，一方面，我们往往无法预期下面会发生什么；另一方面，一旦患者病情出现了好的或不好的转变，我们也难以判断应归功/归咎于谁。尽管药物疗效及耐受性是治疗的核心要素，但治疗成本及可及性同样需要考虑，因为这些因素均可能在幕后导致患者依从性的变化，而双相障碍又是极易复发的疾病。

　　

　　有些情况下，双相障碍患者也需要使用抗抑郁药；此时，即便患者同时使用了心境稳定剂/抗躁狂药物，仍应警惕心境转相的征象。不同临床状况下，双相障碍患者使用抗抑郁药的成本收益比不尽相同。国际双相障碍学会（ISBD）工作组曾就这一课题给出了建议，如表三。

　　

　　

　　

　　近年来，很多国际机构纷纷发布了双相障碍指南。相比于精神分裂症及抑郁症指南的大同小异，双相障碍指南之间的差异可能是最大的：各自组织了不同专业背景的专家，基于现有证据及专家的个人偏好，对不同疾病时相的大量治疗手段及其组合进行推荐排序，进而容易出现较高的异质性。

　　

　　近几年的指南中，神经调控治疗也逐渐登上了舞台，包括经颅磁刺激（TMS）、迷走神经刺激（VNS）、使用氯胺酮作为麻醉剂的电休克治疗（ECT）及深部脑刺激（DBS）等。这些手段治疗双相障碍的证据有限，均未获得监管部门的正式批准，但针对双相抑郁发作显示出了很大的潜力。本文作者曾尝试使用VNS及TMS治疗难治性双相抑郁患者，并取得了较好的疗效。

　　

　　很多精神科医师发现，部分双相障碍患者按照正常的套路去治往往难以奏效，而超适应证使用一些冷门药物总比不治疗要强，尤其是拒绝做ECT甚至连ECT都无效的患者。本文作者综合多部指南，对双相障碍三个主要时相的治疗手段进行了推荐，如表四（按优先级由上至下排列，上方优先级更高）。

　　

　　

　　

　　事实上，大部分难治性双相障碍患者能对某种或某些治疗手段产生“还可以”的应答，只是过程可能较为纠结，需要综合各种治疗策略，包括必要时基于血药浓度或遗传药理学结果调整药物等。不过，也有很多医师遇到过真正的难治性患者，在穷尽所有可使用的手段后仍难以收到理想的疗效。此时可以考虑以下策略：

　　

　　1. 他山之石，可以攻玉：听听另一位双相障碍领域专家的意见。

　　

　　2. 强调心理治疗，关注患者的社会心理因素。

　　

　　3. 寻求兄弟科室的帮助，除外心境症状的躯体病因。

　　

　　尽管作为医生，我们往往希望能解除患者的全部病痛，并为之不断努力，但对于很多难治性患者而言，症状部分改善或许已经足以令其满意，尤其是那些最烦人的症状。因此，治疗过程中应权衡利弊，把握患者预期，避免医源性损害。

　　

　　如果所有治疗手段都宣告失败，既往文献祭出最后两招：ECT和氯氮平，必要时可以一试，以尽可能改善患者的生活质量。