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2017哈佛精神分裂症治疗规范解析
中华医学会第十五次全国精神医学学术会议
中华医学会第十五次全国精神医学学术会议
2017-09-13 17:00:12
来自：医脉通
作者：郝伟
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哈佛指南将精神分裂症的治疗分为初始起点及五个治疗阶段：初始起点应充分考虑患者的合并症情况；治疗的第一阶段即初始选药阶段应避免使用氯氮平、奥氮平或喹硫平，可能是出于对代谢副作用的考虑；此后应根据患者的应答及耐受情况制定后续治疗计划。具体如下：
一、初始起点
考虑合并症
需考虑的合并症包括以下：自杀、敌意和攻击行为；需要快速控制的激越症状；继发性阴性症状；抑郁症；原发性阴性症状；怀孕的女性患者；活性物质滥用；心脏疾病/延长QTc间期的药物；老年患者。
合并症用药建议
1、自杀：氯氮平是控制精神分裂症患者自杀行为的最佳选择，推荐早期使用氯氮平。
2、攻击行为：建议使用氯氮平或奥氮平，而氯氮平的疗效优于奥氮平。
3、激越：氟哌啶醇联合劳拉西泮的肌注治疗方案疗效最佳，也推荐齐拉西酮肌注。
4、原发性阴性症状：可添加抗抑郁药治疗。目前尚无一种抗抑郁药获批治疗原发性阴性症状，此举属于超适应证应用，基于证据可试用，但存在风险。精神科的超适应证用药有待进一步探讨。
5、抑郁症：可使用SSRIs类抗抑郁药治疗精神病后抑郁。
6、怀孕：妊娠前3个月尽可能避免用药，尤其是碳酸锂、抗惊厥剂等，这些药物的致畸作用较确切。新一代抗精神病药致畸性证据似是而非。3个月后胎儿神经管发育基本完善，用药风险相对较低。分娩前应减量，降低婴儿停药反应的风险。另外，药物和疾病均可影响后代，两害取其轻。避免常规使用抗精神病药长效针剂（LAT）。
7、药物滥用：与抗精神病药治疗结局差相关。
8、QT间期增加：水电解质紊乱患者尤其应提高警惕。阿立哌唑相对安全。
9、老年患者：发生迟发性运动障碍、锥体外系反应、代谢综合征的风险更大，需谨慎控制用药剂量。
二、第一阶段治疗方案
1. 一线药物：氨磺必利、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮。2017哈佛精神分裂症指南推荐增加了鲁拉西酮（2010年FDA批准鲁拉西酮用于治疗精神分裂症）。
2. 避免使用奥氮平、氯氮平、喹硫平。低于常规剂量的应用有助于降低不良反应发生率及严重程度，以及改善治疗的可接受度。用药需维持2-6周的时间。
3. 如果无法使用所选的药物进行充分治疗，可从首次治疗尝试的选项中选择另一个药物，直到进行充分治疗。
答疑
▲ 首次治疗尝试为何选择这些药物？
针对新发患者，首先需要考虑以副作用风险较低的抗精神病药物起始治疗：相比于慢性复发患者，这些患者对抗精神病药物的治疗疗效更敏感，对治疗相关不良反应也更敏感。急性期采取积极的药物治疗，争取缓解症状，预防病情的不稳定性，尽可能选用疗效确切、不良反应轻、便于长期治疗的抗精神病药物，一旦临床症状得到有效缓解后，将复发风险最小化提到优先考虑。
▲ 抗精神病药血药浓度的价值？
血药浓度测定为治疗是否充分的佐证，并有助于确认依从性和药物代谢型。
1、阿立哌唑最佳范围：150-220ng/ml。
2、其他可能的范围：利培酮20-60ng/ml，氨磺必利200-320 ng/ml。
3、奥氮平（不推荐在第一阶段使用）20-40ng/ml，超过80 ng/ml可能出现毒性。
▲ 第一阶段治疗方案为何不使用第一代抗精神病药（FGAs）？
研究显示，使用FGAs治疗精神分裂症时脱落率更高，维持症状缓解的时间更短；使用FGAs 时需合并更多的抗胆碱能药物，更容易引起认知及外周不良反应；此外，FGAs的锥体外系反应（EPS）风险更高，尤其是迟发性运动障碍。然而，若患者的经济条件不允许，也可试用FGAs。
▲ 一线药物为何未包括帕利哌酮？
帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，在亚洲人群（如中国人群）中的临床应用较为广泛，疗效及安全性较为确切，但本指南纳入的中国人群数据相对较少。缺乏中国人群的数据将减弱对中国临床实践的指导意义。
事实上在今年年初，国内的一组研究者开展了中国常见8种抗精神病药物的网络meta分析，旨在探讨非典型抗精神病药——氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮及齐拉西酮针对中国精神分裂症急性期患者的疗效、可接受度及耐受性等级，该研究发表于Schizophrenia Research。
结果显示，就疗效而言，奥氮平、帕利哌酮及氨磺必利优于其他抗精神病药；可接受度方面，治疗中断率最低的三种药物依次为帕利哌酮、奥氮平及利培酮。在我国，帕利哌酮缓释剂型可以取代利培酮的位置；2015年中国指南已将帕利哌酮纳入至首发患者的一线用药选择。
总结
1. 利培酮起效相对较快，疗效较强。相比于奥氮平和喹硫平，利培酮的长期不良反应更少，或更易于处理。
2. 阿立哌唑和鲁拉西酮总体不良反应良好，对延长QTc间期的影响较小。
3. 由于严重的体重增加和代谢副作用，不推荐使用奥氮平治疗首发患者。
4. 不推荐使用氯氮平。
三、第二阶段治疗方案
1. 建议从疗效角度优选：利培酮、奥氮平、FGAs。
2. 依从性差是阻碍首次和第二次充分治疗的普遍问题，可考虑使用抗精神病药长效针剂。
▲ 基本原则
首先考虑利培酮、奥氮平或FGAs，如果在首次尝试中充分使用了三者其中之一，可以在第二次尝试中选择任何SGA或FGAs（氯氮平除外）。若患者在第一次充分治疗中失败了，就要选择这些药物进行第二次治疗尝试。
▲ 依从性问题
在服药依从性问题上，精神分裂症患者可能会“欺骗”医生。一项基于精神分裂症患者血药浓度的研究显示：通过计算药片数量测得的治疗依从的患者比例为40%，自我报告治疗依从的患者比例为55%，而血药浓度检测得到的比例仅23%。该研究结果表明，患者服用抗精神病药的依从性较差。同时，患者自我报告治疗依从的比例高于其他两种方式的检测结果，也说明患者“欺骗”了医生。
精神分裂症患者更难依从，还可归因于自知力受损。自知力受损的神经生物学基础是背外侧前额叶皮层（DLPFC）损伤，可能通过干扰自我监督而导致患者对症状无自知力，而右侧DLPFC体积的减少与自知力的损伤密切相关；
▲ 长效针剂
依从性差是阻碍首次和第二次充分治疗的普遍问题。患者通常接受口服药物治疗，但治疗不依从可能是失败的一个原因，因此可能需要使用长效针剂（LAT）来确保患者得到充分治疗。换言之，如果患者治疗不依从性明显，且不是因为对不良反应的不耐受，应考虑使用抗精神病药长效针剂以完成充分的治疗。
相关研究也已证明，长效针剂可显着改善精神分裂症患者的治疗依从性。此外，长效针剂使患者的血药浓度保持平稳且持久，可为患者带来持续的症状改善，大幅降低复发风险。
四、第三至五个阶段的尝试
第三阶段的治疗尝试：转换氯氮平单药治疗。
有力的、一致的数据显示，氯氮平比FGAs或其他第二代抗精神病药（SGAs）更能有效地治疗难治性精神分裂症；第三阶段应逐渐去除其他抗精神病药物，以达成单一药物治疗，实现最佳效果；对具有明显攻击行为、敌对行为和自杀行为的患者，氯氮平的疗效也更优。
首先应考虑氯氮平单药治疗。此时需注意：
1、血浆水平高于350-450 ng/ml为最佳。
2、水平> 600 ng/ml与毒性增加相关。
3、CYP1A2抑制剂：氟伏沙明，可提高氯氮平血药浓度达500%，需警惕。
4、西酞普兰可提高氯氮平血药浓度，机制不明。
5、CYP1A2诱导剂：吸烟，可降低氯氮平血药浓度达50%以上。
6、考虑到呼吸抑制的风险，尽量避免或减少联用苯二氮类药物。
第四阶段治疗尝试：充分的氯氮平治疗仍疗效不佳或不令人满意时，需选择增效治疗。
1. 有关利培酮和拉莫三嗪的研究最为充分，每个药物均有5个安慰剂对照的RCT。
2. 利培酮在剂量≥4mg、持续使用数月后疗效最好；在一项研究中，使用低剂量时的疗效劣于安慰剂。
3. 五项研究中拉莫三嗪增效治疗的症状改善总效应值0.32，仅用于尝试，作为非氯氮平类抗精神病药的一种增效治疗时未显示出临床获益。另外，拉莫三嗪加量时应格外注意，警惕皮肤不良反应。
4. 电休克疗法（ECT）虽然缺乏对照研究数据，但存在一项支持性的病例报告研究；可以试用，但未必收到理想的疗效。
第五阶段的治疗尝试：氯氮平增效治疗仍疗效不佳或不令人满意时，需添加其他药物或换药。
到了第五阶段的治疗尝试，需要：
1. 尝试阶段四的三种增效剂中的另外一种。
2. 维持氯氮平治疗：添加美金刚或ω-3脂肪酸（O3FA）。
3. 不用氯氮平：尝试另一种抗精神病药单药治疗，如阿立哌唑。氯氮平减量务必缓慢，以避免撤药症状，停药时间最好在一个月以上。
4. 不用氯氮平：尝试使用FGAs+米氮平或SGAs+塞来昔布组合；精神分裂症可能与炎症有关，可试用抗炎药物。
5. 不用氯氮平：尝试其他抗精神病药联合治疗（除外已有阴性证据的组合），如阿立哌唑+喹硫平或利培酮。
结论
1、第一次治疗尝试/首发：利培酮或齐拉西酮，氨磺必利、阿立哌唑、鲁拉西酮；帕利哌酮在中国人群中可能比利培酮更优，可弥补《规范》缺乏中国人群数据的不足。
2、第二次充分治疗：利培酮、奥氮平、FGAs。
3、依从性差是阻碍首次和第二次充分治疗的普遍问题，可考虑使用抗精神病药长效针剂。
[责任编辑]杜新忠