日前发布的一项3期研究（ENLIGHTEN-1）结果显示，ALKS 3831，即新型选择性μ-阿片受体拮抗剂Samidorphan与奥氮平的复方制剂，针对精神分裂症急性恶化患者疗效显着，且安全性良好。

　　

　　“ENLIGHTEN-1这项大型随机注册研究为ALKS 3831的安全性、耐受性及抗精神病疗效提供了明确的证据，”Alkermes研发执行副总裁Elliot Ehrich博士称，“此外，该项3期研究结果也提供了ALKS 3831与奥氮平相比较的证据，而后者是临床医生耳熟能详的非典型抗精神病药。”

　　

　　

　　为评估ALKS 3831针对精神分裂症的疗效、安全性及耐受性，研究者开展了ENLIGHTEN-1研究。这是一项多国双盲随机对照研究，共纳入了403名精神分裂症急性恶化患者，均满足DSM-5精神分裂症诊断标准，基线PANSS得分≥80。这些受试者被随机分入ALKS 3831组（Samidorphan 10mg+奥氮平10/20mg）、单用奥氮平组（10/20mg）或安慰剂组，治疗4周。

　　

　　ALKS 3831组、奥氮平组及安慰剂组完成研究的受试者比例分别为91%、89%和83%。结果显示，相比于安慰剂，ALKS 3831组第4周自基线的PANSS量表减分更优（P<0.001）；奥氮平组也有显着减分（P=0.004），幅度与ALKS 3831组相似。临床总体印象量表-严重度（CGI-S）显示，ALKS 3831组受试者的改善显着优于安慰剂（P=0.002），达到了研究的主要终点及关键次要终点。

　　

　　然而，在体重增加方面，ALKS 3831在本项研究中并未显示出优于奥氮平的疗效。该公司的两位高管认为，之所以得到阴性结果，仅仅是因为研究时间太短（4周），导致人们没能等到两者的差异。这个关键问题将不得不由另一项6个月的3期研究——ENLIGHTEN-2加以解答。该研究为期6个月，目前正在进行中，数据有望于2018年发布。

　　

　　ALKS 3831与奥氮平组最常见的副作用为体重增加、嗜睡及口干。

　　

　　“很多医生认可奥氮平的强大抗精神病疗效；然而，考虑到严重的体重增加及代谢副作用，医生在处方该药时会犹豫不决。”美国Hofstra Northwell医学院Christoph Correll博士指出，“如果一种新型抗精神病药的疗效强劲，而体重及代谢副作用较奥氮平更轻，则将在精神分裂症治疗领域中受到欢迎。本项质量很高的大规模研究确认了ALKS 3831的其中一个关键因素——疗效。”

　　

　　

　　2015年初发布的一项2期研究结果曾显示，ALKS 3831组在体重增加方面显着优于奥氮平。该项纳入300名患者、为期12周的研究显示，ALKS 3831组的平均体重增加较奥氮平组低37%（P=0.006）；对于那些奥氮平导入期（1周）内体重增加的亚组患者，ALKS 3831组的平均体重增加较奥氮平组低51%（P< 0.001）。

　　

　　

　　【新闻事件】Alkermes本周公布了其精神分裂药物ALKS3831一个二期临床的第二阶段结果。今年一月Alkermes曾公布了这个实验的第一阶段结果，显示ALKS3831与奥氮平疗效相同，但体重增加副作用较小。头三个月使用奥氮平的患者体重平均增加4.3%，后三个月换成ALKS3831则没有增加任何体重。一直使用ALKS3831的患者体重增长显着低于对照组，第三个月时体重增加比对照组低37%。

　　

　　【药源解析】精神分裂症发病率较高，约1-3%的人口有这个病。治疗精神分裂的药物主要来自于临床偶然发现，自从理性药物设计成为主流以后就没什么新药了。可以想象用老鼠模拟精神分裂是多么困难。而且精神分裂是很多疾病的组合，基因分析找不到主要的病理分子基础，很可能是多个基因变异才导致病变，而开发新分子药物复方难度极大。还有理论说损伤可能在生命早期既已发生，只是到了成年才发病，这时治疗只能控制症状了。只有15%的病人能较好控制病情，可以独立生活。由于这个领域难度太大（主要是和现在的主流研发模式冲突），几乎所有大药厂都退出这个领域。罗氏的Bitopertin是唯一较有希望的新机理药物。

　　

　　而老药由于其发现和优化的限制也有不少缺点。奥氮平是疗效比较好的一个药，但其代谢副作用很大，尤其是体重增加和血糖代谢异常。90年代一个挺有名的摇滚歌手何勇好像就是吃类似药物胖的不像样。ALKS3831是一个新型的选择性的阿片受体拮抗剂与奥氮平的复方，设计思想是保留奥氮平的疗效，但控制其体重副作用。实践证明这个组合确实达到了设计目的。

　　

　　所以本质上这并不能算是精神分裂新药，而是预防这类病人体重增加新药。这种研发策略肯定比CAR-T这种颠覆性药物风险小得多，但是解决的问题是否值得新药的高价则是一个大问题。有限的医疗资源正在快速向致命疾病的颠覆性药物倾斜，还有多少资源可以用于预防精神分裂病人的体重增加实在不好说。未来疾病的三六九等会更加明显，肺癌比体重增加要严重的多，药物价格的区分也会比化疗时代大得多。

　　

　　当然ALKS3831还得完成三期临床才能考虑市场问题。通过复方解决老药副作用这不是第一次，而即使这样安全的药物开发成功率也不能保证100%。前年默克的复方药Tredaptive（烟酸和前列腺素受体拮抗剂Laropiprant的复方，后者用于控制烟酸皮肤瘙痒的副作用）在一个大型的三期临床实验和他汀类药物相比没有任何优势，不良反应却多很多。不仅没能在美国上市，甚至被迫从欧洲撤市。所以ALKS3831能否安全上市现在还不能肯定。所以Alkermes最后可能是操着卖白粉的心做出一个白菜价的药物。

Alkermes抗抑郁药物ALKS5461三期临床一胜两负，美国FDA或将再次面临考验

　　

　　爱尔兰生物制药公司Alkermes宣布其抗抑郁药物ALKS5461在一个叫做FORWARD-5的临床试验中达到一级临床实验终点。该临床试验有407位对标准疗法应答不佳的受试者，按照Montgomery-？sberg抑郁评定量表和安慰剂相比患者的抑郁严重程度获得明显改善，但没有报道具体评分，据说副作用一般不是很严重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露，准备把这个结果和之前的二期临床结果打包申报上市。投资者反应强烈，Alkermes公司股票在市后交易中暴涨45%至每股61美元。

　　

　　抑郁是一个非常常见的大众性疾病，据说高达三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4亿的人口受抑郁的困扰，而且多数患者对标准疗法不应答。在美国有60%以上的患者需要使用二线药物，其中大于40%的人群对二线药物的应答也不理想。更严重的是因为开发抗抑郁症药物非常困难，多数药厂已经逐渐离开这个领域。安慰剂效应大而又波动是抗抑郁药物开发的主要难题之一。

　　

　　一天一次口服的ALKS5461是丁丙诺啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的复方组合。前者是阿片受体kappa亚型拮抗剂，但有mu亚型激动剂活性，所以有成瘾风险。Samidorphan则是mu亚型拮抗剂，可以抵消丁丙诺啡的激动剂功能，净结果是抑制kappa亚型。临床实验表明，每天服用一次ALKS 5461，不会引起上瘾。ALKS 5461早在2013年10月获得美国FDA的快速审批资格，用于治疗标准疗法不起作用的重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。但在今年1月21日，Alkermes公布ALKS5461在共有814位对标准疗法应答不佳的受试者参与的FORWARD-3和FORWARD-4试验中，两个剂量的ALKS5461都未能比安慰剂改善抑郁症状。Alkermes股票当天被无情腰斩。

　　

　　尽管Alkermes的CEO信誓旦旦，对FDA批准以FORWARD-5为主体的新药申报充满信心，但笔者以为FDA据此批准ALKS5461的机会很小，相反很有可能要求Alkermes再做一个三期临床。正是因为抗抑郁类药物安慰剂效应比较大，即使上市上市药物之前也经常在晚期临床试验中错过试验终点，所以这样药物的批准通常需要至少2个或以上的阳性3期临床结果。除非FORWARD-5的阳性结果非常显着，以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期临床的阳性结果替代，这个二期临床不仅未达到统计学显着，而且量效曲线成U型，即低剂量疗效好于高剂量。