精神科相关
2016年精神科热门盘点：经典病例篇
2017-01-15 10:59:16
来自：医脉通
作者：杜新忠转
阅读量：1
2016年已接近尾声。过去的一年内，精神医学仍在探索前行，医脉通精神科亦如是。温故而知新，在接下来的几天内，医脉通精神科将对2016年度发布的热门资讯进行分类盘点，以飨读者。
一、骤停氯氮平进了ICU：三点临床提示
骤停氯氮平的后果可能相当危险，但识别及诊断并不容易。本例患者为32岁的男性，在停用氯氮平后数周出现严重躯体及精神症状，曾行气管插管并被收入重症监护室（ICU），怀疑癫痫持续状态；多次发作后经完善辅助检查，排除癫痫可能，诊断氯氮平停药相关的紧张症。
骤停氯氮平的后果可能相当危险，但识别及诊断并不容易。一项发表于《精神病学病例报告》的研究中，一例32岁的男性患者在停用氯氮平后数周出现严重躯体及精神症状，曾行气管插管并被收入重症监护室（ICU），怀疑癫痫持续状态；多次发作后经完善辅助检查，排除癫痫可能，诊断氯氮平停药相关的紧张症。本案例强调了识别类似情况的重要性。
病例
患者男，32岁，也门人，无业，精神分裂症病史10年，主要症状为幻听及被动体验。近6年来，患者使用氯氮平400mg/d+奥氮平10mg/d，病情平稳。既往症状从未出现过紧张症的特点。
2014年3月，患者于门诊复诊时表现为焦虑、震颤、头晕，来门诊前曾经摔倒，并有活动缓慢的情况。当时接诊医生认为上述现象属于药物副作用，故停用了氯氮平；但事后看来恰恰相反，这些表现更可能是撤药症状。躯体检查未发现异常。患者继续服用奥氮平，并对该药治疗部分依从，但随后有4个星期未去复诊，并导致断药。
4周后，患者被送往急诊，查体示精神状态改变，广泛存在“抽筋”样运动，特征为四肢的快速震颤，伴有意识水平的恶化（GCS5分）。患者接受气管插管，收入ICU，诊断考虑癫痫持续状态，鉴别诊断为疱疹性脑炎；恶性综合征（NMS）同样被加以考虑，但治疗团队并不确定患者当时是否正在服用抗精神病药。脑电图、头颅MRI等检查均在正常范围内。治疗方案为苯妥英及经验性使用的阿昔洛韦。患者状况有所改善，6天后家人要求自动出院，此时治疗为左乙拉西坦1000mg/d。
随后的几个月内，患者多次至急诊就诊，表现为精神状态改变及与之前类似的四肢快节律震颤，重复几个不相关的言语（持续言语），重复检查者的话（模仿言语），并怪异地凝视四周。一旦出现上述情况，患者即使用奥氮平及劳拉西泮。然而，患者家人总是不顾医生建议而要求自动出院，每次入院之间的用药也很不规律。患者每次在医院内停留的时间在数小时至3天不等。
在患者最近一次入院（2014年12月）时，神经科和精神科医师均对其病历进行了回顾。神经科检查无突出发现，药毒理学筛查结果阴性，震颤及其他紧张症症状发作期间的长程视频脑电图同样未见显著异常，也没有观察到发作间期癫痫样放电。此时的临时诊断已修改为紧张症，治疗为劳拉西泮静脉注射8mg/d。患者出现轻度改善，并在家庭会议后被转至精神科病房。
入精神科病房后，患者的治疗药物包括奥氮平、劳拉西泮、丙环定（一种抗胆碱药物）和左乙拉西坦（逐渐减停），患者症状改善显著，3周后出院，无活跃的精神病性症状及运动障碍，言语及思维形式也有显著改善。鉴于患者对氯氮平治疗的依从性并不理想，该药未再继续使用。
讨论
本例患者与既往个案报告类似：患者由于骤停氯氮平治疗而导致复发，但复发的性质为紧张症，与此前的临床相迥然不同。该患者的紧张症一度相当严重，表现类似谵妄，甚至需要ICU治疗，提示该患者的紧张症属于恶性，即致死性。
该患者的诊断之所以被推迟，原因包括需要除外躯体因素、缺乏来自患者家人的合作及患者用药依从性不佳，而后者是最有可能导致慢性复发病程的原因。紧张症发作期间，视频脑电图的阴性结果排除了癫痫发作的可能。
本病例与既往个案报告的不同之处在于，患者于停用氯氮平后数周方才出现典型的紧张症表现。当然可能存在一种观点，即患者的紧张症表现仅仅是一次孤立的复发。然而，停用氯氮平与紧张症症状在时间上的关系，以及患者此前未出现过的新的紧张症表现，提示紧张症作为氯氮平“停药症状”的可能。患者临床表现延迟的部分原因可能在于，患者在停用氯氮平后间断使用了奥氮平。
另一方面，使用氯氮平的患者中，有多达50%由于不良反应及需要频繁检查血象而停药。本病例强调，治疗不依从仍是氯氮平治疗的一个主要问题。
本病例的临床启示主要有三点：
1、由于受体作用较“脏”，氯氮平可成为反跳性精神病的重要元凶之一；
2、印证了Moncrieff的观点：停用抗精神病药后出现的精神病可能与最初的临床相毫无关联；
3、一般认为，紧张症对苯二氮䓬治疗的应答良好；但恶性紧张症患者的应答可能并不如单纯紧张症那样显著，劳拉西泮测试也可能不够敏感，例如本例患者仅仅出现了轻度改善。
二、嗅沟脑膜瘤误诊为精神分裂症：警惕家族史的误导
55岁以上初发精神分裂症的情况并不多见，该年龄段群体的大部分精神病性症状继发于躯体疾病、酒药滥用、痴呆、谵妄及情感障碍等。一名59岁的女性患者由于一系列阴性症状，以及颇具误导性的家族史阳性，一度被诊断为精神分裂症；后诊断为嗅沟脑膜瘤，手术切除后痊愈。
55岁以上初发精神分裂症的情况并不多见。事实上，该年龄段群体的大部分精神病性症状继发于躯体疾病、酒药滥用、痴呆、谵妄及情感障碍等。然而在实际临床工作中，中老年患者被误诊为精神分裂症的情况并不少见。
一项发表于1月《临床精神病学杂志》的病例报告中，一名59岁的女性患者由于一系列阴性症状，以及颇具误导性的家族史阳性，一度被诊断为精神分裂症；后诊断为嗅沟脑膜瘤，手术切除后痊愈。
病例
A女士，59岁，因精神状态改变入院。其家人发现患者意识混乱，行为反复无常，莫名说一些关于“制造魔法药”的话。出现这些表现之前，患者曾诉说视物模糊及视觉紊乱，包括在家看到一些“生物”。
患者躯体疾病史阴性。由于此前曾出现情感平淡、意志减退、自我照料下降及缺乏社交兴趣等一系列阴性症状表现，同时精神分裂症家族史阳性，依据DSM-IV，患者被诊断为精神分裂症，并已接受了3年的门诊精神科治疗。尽管患者每14天注射一次氟奋乃静长效针剂（50mg），上述症状仍持续存在。
精神检查所见：患者体格瘦弱，衣冠凌乱，并无急迫的痛苦；言语条理清楚，但显迟疑，且无声调变化；思维存在离题现象；情感平淡；注意力不集中，被询问后须花费一段时间方可形成应答，且等待时间长短不等。患者否认存在妄想，但却表现出怪异的、非系统的离题观念，如制造魔法药。患者承认视幻象，但缺乏任何感官上的典型幻觉。
认知测查显示，患者对地点及时间失去定向力，短期回忆及系列注意力任务功能受损，并可查及视空间受损相关的结构性失用。患者的抽象思维呈现具体化趋势，对假想场景判断的反应欠佳。来自家人及患者门诊医师的信息显示，患者的上述认知紊乱已偏离了患者的基线水平。
蝶骨平台处可见一5cm肿瘤，伴广泛的额叶水肿（LeoRJ,2016）
实验室检查未能发现足以解释患者上述异常的结果。头颅CT提示，蝶鞍前部的蝶骨平台存在一5cm大小的肿块，额叶存在广泛水肿（如上图）。磁共振成像进一步确认了肿块的存在，其体积较大，高度血管化，考虑为嗅沟脑膜瘤。遂请神经外科会诊，行双额开颅手术以切除肿块。患者谵妄消失，先前“精神分裂症”所导致的症状在为期1年的随访内未再出现；抗精神病药也已停用。
讨论
嗅沟脑膜瘤是一种相对少见的、生长缓慢的肿瘤，可导致隐匿的进展性症状。患者常表现为人格改变及认知紊乱。除非肿瘤长至相当大的体积，上述改变可能并不明显；然而其他因素，包括肿瘤周围水肿及继发性的脑组织压迫，可能对临床表现造成影响。患者也可能出现神经系统症状，如头痛及视/嗅觉改变等，但并非不可逆。有20%的患者以精神症状为主诉，包括情感紊乱及精神病。将一种可经由神经外科治疗的器质性疾病误诊为“功能性疾病”，可能导致前者变得无法识别及治疗。
在本病例中，直到患者表现很“乱”，其器质性病因方得到揭示。患者的门诊医师过于受到患者家族史阳性的影响，忽略了脑影像这一有助于发现潜在病因的检查手段。然而回过头去看，患者数年前的精神状况即提示神经科评估的需要：
1、精神病性症状出现时已超过了常见的易患年龄；
2、症状不典型，如情感平淡、淡漠、意志减退等，与额叶功能异常的表现一致；
3、对抗精神病药治疗应答不佳。
生长缓慢的肿瘤，如脑膜瘤，可导致孤立的精神症状；在肿瘤体积达到一定程度之前，认知改变可能并不显著；此类肿瘤相关的妄想内容相对简单，复杂性和系统性不及精神分裂症患者。另外，在给出一个欠成熟的精神科诊断之前，临床医师务必注意，不要被阳性家族史“带跑”了。
附：老年患者出现精神病性症状时，须考虑以下6个“D”：
备注：排除继发病因后方可诊断原发精神病（ReinhardtMM.2015）
哪些表现提示，患者的精神病性症状可能为继发性？
（ReinhardtMM.2015）
三、19年不出家门，是病吗？
蛰居的定义为：患者在一天中的大部分时间待在家中，回避社交情境及社交关系，伴有与之相关的显著痛苦或功能损害，持续至少6个月，且几乎每天均是如此。2016年2月，《美国精神病学杂志》报告了一例39岁的蛰居个案：患者为日本中年男性，在长达19年的时间内几乎不出门，最终通过心理治疗获得一定的改善。
太宅也是病。一篇发表于2月《美国精神病学杂志》的文章中，研究者报告了一例39岁的蛰居个案：患者为日本中年男性，在长达19年的时间内几乎不出门，最终通过心理治疗获得一定的改善。
病例
“T先生”，日本人，39岁，无业，与父母生活在一起。过去19年的绝大部分时间里，T先生没有离开自己的房间；一直没有工作，对生活的态度是“慢慢来”。他的主要消遣活动是玩游戏和网上购物；几年前，他的网上购物习惯导致其背负数万美元的债务。他把自己父母的家当成了免费酒店，由父母满足其基本生活需要。T先生的母亲是一名家庭主妇，每天给T先生做饭。作为一名富三代，T先生从其有钱的祖父那里源源不断地得到经济支持，以支撑其生活方式；近些年来，他的“存折”则是其父亲的退休金。
被问及为何鲜少出门时，T先生主要解释为，他不想被其他人看到，尤其是考虑到自己没什么成就。尽管他出门的频率在这些年内有所差异，但总体来看，他一个月一般只出一次家门，还是在他去看门诊时。T先生的昼夜节律是颠倒的：一般只有在看门诊那些天，他在白天是不睡觉的。
T先生的母亲在生育T先生前并无显著异常；据她回忆，T先生在童年期也没有发育问题。气质方面，T先生比较害羞，避免参与那些可能导致自己被他人注意的活动。成长过程中，T先生其实有一些朋友，但到了中学时期，由于越来越担心被他人在公众场合看到，他与这些朋友的互动也有所减少。义务教育阶段，T先生的学习成绩始终位于中等；中学毕业后，T先生完成了一项职业培训项目，获得了保健技师的资质。然而，他缺乏找工作的动机，正是从这时候开始深居简出。
1年后，21岁的T先生被母亲带至一名社区精神科医师处，后者是身心医学方面的专家。T先生的主诉是“公众场合下伸脖子时感到疼痛”。相关躯体检查未见器质性异常，T先生随即接受了常规的心理咨询及药物治疗。这一状况持续了3年，由于病情改善不明显，在T先生母亲的要求下，T先生换了一名精神科医生，这名医生怀疑T先生处于精神病前驱期，遂开始使用非典型抗精神病药治疗。尽管足量足疗程使用了3种药物，T先生的情况仍无显著改善。
28岁时，T先生的一个姐妹健康状况出了问题，T先生的母亲开始在她身上花费更多的精力，而这却导致T先生突然出现了针对其母的躯体攻击行为。当时，T先生被非自主送入一所大学医院住院。当时的精神检查显示，T先生处于激越状态，但未查及显著的幻觉妄想。脑MRI及脑电图检查未见显著异常。T先生的用药包括氟哌啶醇和丙戊酸，旨在改善其激越及易激惹。对于病房活动和团体治疗，T先生的参与度也很低。然而在4个月后，T先生出院了，诊断为“TaijinKyofusho”（“对人恐怖症”，人际间针对冒犯他人的恐惧），同时疑诊弥漫性发育障碍，但T先生的症状尚不够诊断标准。
出院后，T先生于一名新的精神科医生处就诊，后者怀疑T先生为hikikomori（引き笼もり，蛰居），这是一种持续而严重的社交退缩。T先生及其母亲开始接受家庭治疗，旨在改善其潜在的家庭动力问题，每两周一次。通过治疗，T先生终于有能力表达出自己的amae（甘え）——一种对母亲的依赖，以及对母亲照料的渴望；当患者的姐妹开始夺走母亲的关照时，上述情感即转化为嫉妒和愤怒。T先生还接受了带有暴露反应/仪式阻断（EX/RP）组分的行为治疗，其害怕被他人看见的问题也逐渐减轻，直到可以偶尔完成购物任务。当T先生的父亲退休后，他也参与到家庭治疗之中。总体来看，T先生一家的家庭功能有所提高，T先生鲁莽购物的问题也得到了改善。认识到父母正在加速老去，自己需要承担更多成年人的责任，T先生目前正在学习父母去世后如何照顾自己。
讨论
尽管极端的社会隔离已深深植根于日本文化，日本精神病学界自上世纪70年代方开始讨论社交退缩的问题，而蛰居这一术语则在上世纪90年代才出现。在DSM-5中，蛰居既是一个带有痛苦意味的习语，也是一种文化综合征。作为前者，这个词在日本家喻户晓，进入了英语词典，而且吸引了媒体的注意，致使全球范围内存在类似情况的人都自封为“蛰居族”；作为后者，在操作层面上，我们已经将蛰居定义为：花费一天中的大部分时间，且几乎每天均是如此，患者待在家中，回避社交情境及社交关系，伴有与之相关的显著痛苦或功能损害，持续至少6个月。日本年轻人中，蛰居的终生患病率约为1.2%，一般于青少年或成年早期起病，从起病发展至具有临床意义平均需要4年时间。
临床中，特发性蛰居也可以见到，但像T先生这样共病其他精神障碍的情况更为多见，包括回避型人格障碍、重性抑郁障碍及社交焦虑障碍。在美国，T先生这样的临床表现，包括有时出现的针对他人的激越行为可能导致其被诊断为精神分裂症。T先生的病例中，畸形的家庭动力系统是一个关键特征，包括儿子对母亲的过度依赖以及父亲角色在很大程度上的缺失。在社会及经济学层面上，蛰居具有重要的意义，因为个体通常依赖于他人（通常是父母）获取食物、住所及衣物，直到成年后很长时间，所以T先生这种情况可以称为“成年小孩（adultolescent）”。近期一项系统综述所提出的概念模型也显示，畸形的父母养育及家庭功能紊乱是蛰居发生的关键因素。
T先生对治疗产生了部分应答，很大程度上是通过心理治疗；在日本，心理治疗相对受欢迎。观察性研究显示，针对蛰居的治疗效果一般不理想。尽管缺乏循证学治疗，蛰居已在日本境内引发了很高的公众关注度，并拥有广泛的临床资源。自2000年开始，日本出现了全国性的蛰居支持中心，通常提供电话咨询，涉及家庭及个人的精神科咨询，以及就业资源。延伸及经过严谨评估的公共卫生策略是改善蛰居预后的关键。研究者还在探讨，将社会退缩的时长标准缩短至3个月是否有助于蛰居的早期检测。
四、越镇静越兴奋：阿普唑仑导致激越
据估计，不到1%的患者在使用苯二氮䓬类药后可出现非典型反应，包括多语、激越、过度运动、敌意、精神病症状及不安感等。本例患者为老年女性，使用阿普唑仑后出现严重担忧、焦虑及偏执，同时存在明显震颤、激动不安、步态不稳等表现，且持续恶化。
病例
患者80岁，女性，既往病史：严重焦虑、心境障碍、甲状腺功能减退、震颤、步态紊乱、冠心病及高血脂症。外科手术史：甲状腺肿切除、双侧乳房切除术、子宫切除术及心脏旁路手术。本次因精神症状异常、严重焦虑、步态紊乱及激动不安被家人送入医院。明显家族史包括痴呆及阿尔茨海默病。
5年前，该患者曾因重度抑郁及焦虑住院，接受电休克疗法（ECT）后很快恢复并出院。尽管ECT非常成功，但患者及家属均表示未来不会再接受ECT。本次入院前一周，患者所服阿普唑仑剂量从0.5mg每日3次增加至1mg每日4次，同时用药为喹硫平每日3次及舍曲林每日1次。
本次发作中，患者表现出严重担忧、焦虑及偏执，怀疑医院医生及工作人员会强迫她进行ECT。患者同时表现出明显震颤、激动不安、步态不稳，由于以上表现，患者被送入老年精神病区。
发作前，患者的阿普唑仑剂量增至1mg每日4次，此后症状便“迅速恶化”。由于被怀疑为谵妄，患者整个住院过程均严格接受精神状态监测，以及时发现记忆、定向力及幻觉症状。患者的另一特征为其激越呈“静坐不能样”，因此医生减少了患者的喹硫平剂量。另外，对患者增加使用苯扎托品2mg（每日2次），并因低血压及心率较慢，未服用普萘洛尔。
由于患者的激越持续恶化，医疗团队进行了神经科会诊，并对患者采取了专门人员看护。即使如此，年老体弱的患者仍多次从床上及椅子上跳下，异常激越且激动不安。由于仍怀疑为静坐不能，患者喹硫平剂量进一步减少。医疗团队继而进行了药理学会诊。
本次药理学会诊中，患者阿普唑仑剂量从1mg每日4次降为1mg每日3次，并停止使用苯扎托品及舍曲林，医生开始怀疑患者的症状为苯二氮䓬类药的不良反应。
考虑到患者的精神病症状，增加睡前服用0.5mg利培酮。之后患者仍持续激动、焦虑及不安，经常谈话时突然从椅子上跳起。由于患者症状与之前诊断不相符，医疗团队开始怀疑“激越型谵妄”（agitateddelirium）。但此前接受的蒙特利尔认知评估（MoCA）结果表明，患者心理状态及感觉能力稳定。因怀疑激越型谵妄，对患者采取口服氟哌啶醇2mg，之后观察到症状改善，医疗团队继续减轻患者的阿普唑仑剂量。
入院16天时，患者阿普唑仑的剂量已减至0.5mg每日2次，激越及激动症状明显改善。随着阿普唑仑继续减量，患者症状进一步改善，能在谈话始终维持坐态。虽然患者的焦虑症状仍明显存在，但转变为激越的情况越来越少。尽管以上方面有所改善，患者仍自诉存在不安感。
阿普唑仑完全停用时，患者已很接近正常的状态，能够在访谈及检查时维持坐态。开始药物洗脱前，患者仍存在焦虑症状，但激越、激动不安及多语症状已充分改善。
讨论
苯二氮䓬类药常被用于治疗焦虑、惊恐发作、肌肉痉挛、癫痫发作、激越及失眠。其作用机制为增强GABA能神经传递功能及突触抑制效应，及增强GABA与GABAA受体结合的作用。据估计只有不到1%患者使用苯二氮䓬类药后会出现非典型反应。虽然罕见，但该类药的几乎每一种均有非典型反应报告，最具代表性的是静脉注射咪达唑仑。
非典型反应包括：多语、激越、过度运动、敌意、精神病症状及不安感。目前发生原因尚不明确，但研究人员已提出多种潜在机制。在该病例中，患者因严重焦虑病史而接受苯二氮䓬类药治疗，但服用常规剂量后，患者不但焦虑症状未曾改善，反而出现了几乎全部的苯二氮䓬类非典型症状。
非典型症状发生的一种潜在机制为GABA受体的遗传变异，GABA受体的多个等位基因型已被确定，但所表达出的不同GABA受体如何在实际中影响临床结果尚未确认。最大的可能是，某一特定形式的GABA受体对苯二氮䓬类药的应答不同寻常。其他研究发现，使用苯二氮䓬类药时，GABA神经递质浓度下降，从而导致神经活性过高。相似研究认为胆碱能受体、血清素及其他神经递质的变化，可导致非典型症状。
另一种理论认为，苯二氮䓬类药引起的GABA活动增强可抑制大脑额叶活动，从而转化为一系列异常行为，如愤怒、兴奋、判断力受损、冲动；换言之，苯二氮䓬类药可降低个体的冲动控制能力。值得注意的是，苯二氮䓬类不良反应更常见于皮质受损患者中。
另一种观点为代偿反应。试验中观察到苯二氮䓬类不同剂量调整时可出现停药反应，并可因为受体的脱敏性而逐渐失去疗效。受体脱敏现象在高效价、短效苯二氮䓬类药（如阿普唑仑）中更常见，这就在理论上解释了为何患者在增加剂量时，会出现类似停药反应的症状。
发生苯二氮䓬类药不良反应的风险因素包括年龄（儿童及老年人更易发生）、遗传因素、精神病史、酒精滥用、高剂量、精神病或人格障碍。近期一项随机对照试验中，Shin等发现苯二氮䓬类药不良反应的高危因素为低龄及高剂量。另一项研究中，Moallemy等发现咪达唑仑注射率增加也与不良反应风险正相关。本病例患者年龄80岁、高剂量使用（每日4次最大治疗剂量）、精神病史均为风险因素，其他药物的抗胆碱能作用更进一步提高了风险。此外，皮质变薄及神经递质变化均有可能引起苯二氮䓬类不良反应，而患者家族史存在痴呆及阿尔茨海默病，结合患者的认知功能障碍及高龄，判断她可能存在大脑皮层变薄，本病例已在影像学检查中头部CT扫描验证确有皮质变薄。另外，通常苯二氮䓬类不良反应也与神经递质水平异常相关，而本病例中患者被诊断为心境障碍，尤其是重性抑郁障碍，她的血清素水平很可能低于正常。综上所述，该患者符合多项苯二氮䓬类不良反应的高危因素。
启示
苯二氮䓬类不良反应的治疗药物为毒扁豆碱、氟马西尼、氟哌啶醇。毒扁豆碱为胆碱酯酶抑制剂，可穿过血脑屏障逆转中枢神经系统的抑制，此外，毒扁豆碱的抗癫痫作用也可改善苯二氮䓬类药物的不良反应。氟马西尼对苯二氮䓬类受体有拮抗作用，临床可应用于苯二氮䓬类过量。在儿科人群中，已被观察到可改善苯二氮䓬类的非典型症状。第一代抗精神病药氟哌啶醇可通过对多巴胺受体的拮抗作用改善苯二氮䓬类的非典型症状，本例患者即接受氟哌啶醇治疗后显著改善了症状。
但本例患者不良反应症状改善的最主要原因是降低阿普唑仑剂量，临床记录显示，患者的激越症状与阿普唑仑剂量之间存在强相关性。但采取此措施前医疗团队经过了曲折的探索，首先考虑的各种临床原因均与阿普唑仑使用无关，如诊断为静坐不能、谵妄及药物抗胆碱能副作用，相应的治疗均未起效。
临床中患者若在使用苯二氮䓬类药物时出现明显的激越、多语、攻击性、敌意、过度兴奋症状，且患者本身符合多项苯二氮䓬不良反应的风险因素，在排除其他原因时，应考虑是否为苯二氮䓬类药物的非典型症状。并且由于苯二氮䓬类药存在降低血清素的潜在风险，应谨慎用于治疗抑郁症。
五、过度求医25年，花费17万美元：怎么破？
根据DSM-5，疾病焦虑障碍（IAD）患者存在患有某种严重疾病的先占观念，对健康状况存在明显的焦虑，并有过度的与健康相关的行为。本例患者在近25年间不断就诊，共计花费了178,200美元之巨。5年前，一名家庭医生采取一系列行动，成功地终结了这一状况。
根据DSM-5，疾病焦虑障碍（Illnessanxietydisorder，IAD）患者存在患有或获得某种严重疾病的先占观念，对健康状况存在明显的焦虑，并有过度的与健康相关的行为。IAD可分为寻求服务型与回避服务型两类，前者常因疑病焦虑频繁就医或接受检查及医疗操作，进而造成医疗资源的浪费。
大多数有疑病症的个体目前被归类为躯体症状障碍，少数应被诊断为IAD。两者的区别在于，前者存在显著的躯体症状，而后者的躯体症状往往不存在或相当轻微，对患者构成困扰的主要是对患病的担忧。
近期发布于《CaseReportsinPsychiatry》的一篇文章中，沙特阿拉伯国王大学的AlmalkiM等报告了一例IAD病例：患者在近25年间不断就诊，共计花费了178,200美元之巨。5年前，一名家庭医生采取一系列行动，成功地终结了这一状况。病例报告如下：
病例简介
患者男，73岁，25年前开始不断就诊于作者所在医院。患者担心自己患有癌症，将不久于人世。医生对其进行了详细的医学评估以排除癌症，病史、体格检查、放射学检查、病理学检查结果均为阴性，但患者拒绝接受，仍坚持自己患有癌症。患者反复就诊于该医院各科，看过很多医生，但始终对结论不满意。
终于，一名医生将该患者的情况反映至医疗合格部（thedepartmentofmedicaleligibility）。该部门决定暂时将患者的病历“扣押”在精神科，取消患者于其他科室就诊的权限，以促使其接受完整的心理及社会评估。患者起初很不高兴，但最终还是不得不去。结果显示，患者存在严重疾病相关的先占观念，持续存在6个月以上，显著影响正常生活，且症状与精神分裂症及心境障碍无关。
尽管患者强烈拒绝接受，但医生还是做出了IAD的诊断。家庭及社会史提示，患者的社会经济状况低下。进一步探讨家族史，患者的其中两个女儿曾报告类似症状，提示该病的遗传素因。明确诊断后，医生如约解禁了患者的就诊权限。
过度求医
近25年中，患者每周求医数次，主诉五花八门。具体情况是，患者不断要求进行特定的实验室和影像学检查，甚至成功说服多位医生为其进行活检。
事实上，该医疗机构的医生并非不作为：他们采用了不同的交谈咨商技术，还应用了生物心理社会模式，以帮助患者克服焦虑，但始终未能成功。还有报告称，该患者即便在同类患者中也显得尤其难以说服。遗憾的是，目前尚无针对此类患者的医疗机构指南，所有医生只能屈从于患者的主诉，并满足其全部要求。
25年里，患者用于医疗的开支总计178,200美元。患者所接受的检查包括腹部及骨盆CT（18次），胸部CT（11次）、头颅CT（7次）、胸部MRI（4次）、腰椎MRI（6次），以及各种实验室检查，如甲状旁腺激素、全血细胞计数、肾小球滤过率、冠状动脉风险评估、25-OH维生素D、促甲状腺激素、前列腺特异性抗原、游离T4水平等。患者还接受了若干组织活检，如肾活检、前列腺活检、胃活检等。
患者不仅造成了资源及时间的大量浪费，同时通过操纵及误导医务人员跨越了医院为其设置的种种障碍。另外，他还将目光投向了小大夫们，不断扰乱后者的工作秩序，甚至威胁要打官司。
迎刃而解
5年前，一名经验丰富的执业家庭医生震惊于患者的就诊病历，决定采取一系列行动：
▲获得家庭医学部批准后，该医生首先限制了患者的就诊途径，规定患者仅可就诊于一家诊所，并亲自为他指定了医生；
▲随后，医生与该患者基于信任和诚信建立了强有力的同盟关系；
▲经协商，患者终于同意接受每次90分钟、共计6次的认知行为治疗（CBT）；
▲医生还建议患者制定睡眠时间表，保证健康的饮食习惯，定期锻炼，参与社会活动，远离应激源如上网搜索症状，以及健康类电视节目及期刊等。
▲此后，医生与患者达成协议，规定患者每三个月找医生体检一次，其他时间不再去打扰医疗机构。
新规定实施5年后，患者仍坚持随访，偶尔仍会打破约定，在定期随访外求医。然而从总体上看，患者的就诊次数大幅减少，导致医疗花费显著下降；此外，医生与该患者争执及“过滤”其医疗要求所花费的时间也显著减少。在CBT及相关健康宣教的帮助下，患者的IAD症状得到了显著缓解。
启示
在躯体症状并不突出的情况下，本例患者共进行了超过30次CT及10次以上MRI检查，花费了超过17万美元。据估计，躯体化及疑病相关的医疗行为约占总医疗预算的10~20%，无论对患者自身还是医疗资源都造成了严重的浪费和负担。对于患者而言，频繁暴露于放射性及有创检查升高了患病风险；对于医务人员而言，此类患者严重消耗了工作时间及精力，加重了职业耗竭。
该病例囊括了IAD的整个病程，特别是患者最后5年的经历颇具启发性。家庭医生采取了一系列措施，成功引导患者基本回归正常。通过6次90分钟的CBT，以及生活方式的调整，患者的疑病信念显著改善。值得注意的是，IAD是一种慢性疾病，CBT也应在随访中持续跟进，以巩固疗效。
六、氟哌啶醇肌注引发猝死：临床启示
长期以来，以氟哌啶醇为代表的抗精神病药速效针剂在临床中应用广泛。此类治疗手段针对激越等行为急症起效快速，疗效确凿，但副作用也不鲜见，偶有死亡个案。以下为一例氟哌啶醇肌肉注射（IM）引发猝死的病例，作者同时回顾既往文献，指出了临床中使用抗精神病速效针剂时的注意事项。
长期以来，以氟哌啶醇为代表的抗精神病药速效针剂在临床中应用广泛。此类治疗手段针对激越等行为急症起效快速，疗效确凿，但副作用也不鲜见，偶有死亡个案。
以下为一例氟哌啶醇肌肉注射（IM）引发猝死的病例。作者同时回顾既往文献，指出了临床中使用抗精神病速效针剂时的注意事项。
病例
患者男，27岁，非裔美国人，体重88kg。22岁被诊断为精神分裂症，存在多种物质滥用史，此前曾住院9次。第8次住院时，由于该患者拒绝口服抗精神病药，法院强制进行了2次氟哌啶醇IM10mg+苯海拉明IM50mg，两次注射间隔3天，当时未出现异常。
25岁时，患者心电图曾出现窦性心动过缓（58次/分钟），QTc间期373ms；药物治疗方面，患者当时口服利培酮4mg/d，苯扎托品2mg/d，双丙戊酸钠1,500mg/d；心电图检查3天前曾接受利培酮长效针剂37.5mg肌注，包括血钾在内的电解质正常。
本次（第10次）为法院批准的强制入院，患者于入院第3天清晨死亡。其经过如下：
患者由监狱转诊而来，入院血压130/90mmHg，脉搏106次/分；口服药物包括利培酮6mg/d（3mg/dbid），苯扎托品（抗胆碱药）2mg/d。法院下令，若患者拒绝口服利培酮，则强制给予氟哌啶醇IM10mg及苯海拉明IM50mg。
入院后，患者拒绝服用所有口服药，遂遵法院指令给予每日2次氟哌啶醇+苯海拉明肌注，共4次，氟哌啶醇累积剂量35mg（其中一次由于护士失误，仅注射5mg），苯海拉明累积剂量200mg。末次肌注氟哌啶醇10mg18分钟后，查房发现患者出现异常腿部运动，33分钟后患者呼之不应，1小时13分后抢救无效死亡。
事后，入院时的精神科医生解释称，患者本次所使用的剂量与3年前第8次入院时相同，且当时并无异常；然而，该医生未意识到患者既往仅接受过两次氟哌啶醇IM，且当时的两针相隔3天之久。
尸检显示，患者心脏及其他器官无明显异常，冠状动脉及心肌基本正常。根据药品不良反应（ADR）评估量表判断，2天内肌注氟哌啶醇35mg可能为猝死诱因。Naranjo量表评分+6分，即很可能（probable）为ADR。无心肌缺血及肺血栓栓塞迹象。推测可能为高浓度氟哌啶醇累积引起尖端扭转性室性心动速（TdP），进而诱发猝死。
临床启示
上述死亡病例与短期内肌注高剂量抗精神病药针剂有关。某些研究表明，罕见的钾离子通道基因变异可导致个体对药物所致TdP更加易感。以下为使用非口服抗精神病药治疗激越时的指导意见：
氟哌啶醇IM
①不可用于存在TdP风险的患者（详见下文）。
②治疗激越时，除非基线心电图提示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms，否则prn医嘱中的氟哌啶醇IM剂量不应≥10 mg；
③使用氟哌啶醇IM5mg治疗激越时，通常不建议注射间隔＜12小时，除非基线心电图显示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms。为减少氟哌啶醇总剂量、降低潜在镇静作用，建议联用氟哌啶醇IM5mg与苯二氮䓬IM（如劳拉西泮IM）和/或抗胆碱能/抗组胺药物IM（如苯海拉明IM）。鉴于上述联用药物似乎并无QTc间期延长风险，注射间隔可＜12小时。
④氟西汀对氟哌啶醇代谢有抑制作用；若患者正在服用氟西汀或停用氟西汀不到1个月（去甲氟西汀可在体内存留数周），临床医生需注意调整氟哌啶醇肌注剂量。研究表明，联用氟西汀12周可使氟哌啶醇的血药浓度升高33%，此时氟哌啶醇剂量应调整为原剂量的3/4（1/1.33=0.75）。尚无关于使用氟西汀数月后对氟哌啶醇代谢影响的研究，但可能仍需降低氟哌啶醇IM剂量。
齐拉西酮IM
①不可用于存在TdP风险的患者（详见下文）。
②建议最大日剂量≤40mg/d，单次剂量10mg注射间隔≥2小时，单次20mg间隔≥4小时。
③将齐拉西酮IM20mg作为激越的干预措施时，若基线心电图显示QTc间期＜450ms，注射频率可＜12小时，否则不建议注射频率＜12小时。
奥氮平IM
①相比于氟哌啶醇IM和/或齐拉西酮IM，奥氮平IM引发QTc间期延长风险较低。存在TdP风险的患者若需注射抗精神病药，奥氮平IM可能是更好的选择。
②建议最大日剂量≤30mg/d。单次剂量10mg时，第二次注射与首次注射时间间隔≥2小时，此后注射间隔≥4小时。
③尽管口服奥氮平通常与体位性低血压无关联，但奥氮平IM与晕厥有关。建议针对≥65岁患者使用5mg剂量，对存在体位性低血压风险患者使用2.5mg的剂量。
④奥氮平IM具有镇静作用，一般不与苯二氮䓬类联用，二者联用与偶发低血压及罕见的死亡个案相关。若需24小时内联用，需记录使用理由，并书面医嘱密切监测体位性低血压和/或呼吸抑制，以免发生危险。
⑤由于氟伏沙明对奥氮平代谢有抑制作用，如患者正在使用氟伏沙明，奥氮平IM剂量需减半。
阿立哌唑IM
①相比于氟哌啶醇IM和/或齐拉西酮IM，阿立哌唑IM引发QTc间期延长的风险较低。
②建议最大日剂量≤30mg/d，单次剂量9.75mg（5.25-15），注射时间间隔≥2小时。
③若患者正在使用较强的CYP3A4或CYP2D6抑制剂（包括帕罗西汀及氟西汀），或正在使用度洛西汀或安非他酮（中度CYP2D6抑制剂），建议阿立哌唑IM剂量减半。
④证据显示阿立哌唑IM控制激越的效果弱于奥氮平IM及齐拉西酮IM。
注：存在TdP风险的患者
TdP高危因素包括：猝死家族史，晕厥个人史，活动性或残留严重心脏病，≥65岁，窦性心动过缓（＜60次/分），低钾血症，低镁血症，使用存在QTc间期延长风险的非精神科药物（胺碘酮多非利特、奎尼丁、索他洛尔、普鲁卡因胺），其他特定药物（三氧化二砷、甲氟喹、美沙酮、喷他脒、他克莫司）。
七、氟西汀联用曲唑酮：症状加重谁之过？
曲唑酮常常被超适应证用作助眠药物；然而也有一些证据显示，该药与CYP2D6强抑制剂（如氟西汀等）联用时，可能导致较差的转归。本例患者为青年男性，联用曲唑酮与氟西汀后症状显著加重，疑为药物相互作用，停用曲唑酮后病情迅速（1天）改善。
尽管头顶5-羟色胺拮抗/再摄取抑制剂（SARI）的旗号，但曲唑酮常常被超适应证用作助眠药物。尽管其助眠效应的证据并不一致，但曲唑酮已成为仅次于非苯二氮䓬类助眠药的美国第二大“睡觉药”，每个月使用该药的美国人比例高达1%。曲唑酮之所以受到欢迎，很可能是因为目前尚无明确证据表明该药具有滥用潜力，这一优点是其他大部分助眠药物所不具备的。
然而也有一些证据显示，该药与CYP2D6强抑制剂（如氟西汀等）联用时，可能导致较差的转归。一项发表于PrimCareCompanionCNSDisord的病例报告中，RohulAmin博士报告了一例个案：曲唑酮与氟西汀之间的疑似药物相互作用导致症状显著加重，而在停用曲唑酮后迅速（1天）改善。
病例
A先生，男性，24岁，军职人员，主因失眠、心境摇摆（moodswings）、焦虑及易激惹2个月，近期工作压力大后加重，于2015年9月入院。根据DSM-5，患者被诊断为抑郁障碍未特定，服用氟西汀10mg/d，1周后加量至20mg/d，同时接受了针对入睡和睡眠维持困难的行为治疗。2周后，患者诉心境摇摆和易激惹主观上改善了50%，但仍失眠，焦虑也无改善。患者遂联用曲唑酮50mg/d，1周后复诊，患者每天可睡8个小时。此时，患者的易激惹症状已改善，心境平稳，但焦虑仍存在，遂将氟西汀加量至40mg/d，2周后加量至60mg/d，以对抗再次出现的易激惹；同时维持曲唑酮50mgqn。
氟西汀加量至60mg/d5天后，患者出现在门诊，诉严重易激惹，愤怒，焦虑加重；另外，患者加量1天后即出现食欲丧失，近日曾有一天三顿均未进食，患者只能试图强迫自己进食。考虑到上述症状出现的时间和类型，医师怀疑为氟西汀和曲唑酮的相互作用。考虑到曲唑酮的半衰期（初相3-6小时，第二相5-9小时）显著短于氟西汀，为尽快解除患者的痛苦，遂停用曲唑酮。
1周后复诊，患者诉停用曲唑酮仅1天后，易激惹、愤怒、焦虑及厌食症状等即完全消失。患者继续使用氟西汀60mg/d，并联用羟嗪100mg/d改善睡眠。患者被调往另一驻地后失访。
讨论
本病例描述了一种剂量相关的药物相互作用类型。基于症状的时间及剂量依赖关系，以及停用曲唑酮后症状的迅速缓解，上述药物相互作用应列入“很可能（probable）”这一分类。
一项研究显示，联用曲唑酮及CYP2D6强抑制剂（如氟西汀和帕罗西汀）的青少年精神科患者对治疗产生应答的比例仅为对照的六分之一，而自杀风险却是对照的3倍，作者推测与曲唑酮的活性代谢产物1-（3-氯苯基）哌嗪（mCPP）有关：mCPP水平过高可增加心境恶劣、焦虑及激越的风险。本病例提示，针对此类药物相互作用须提高防范：这些症状可能与初始精神症状高度类似。鉴于既往证据及本病例报告，遇到此类情况时，临床医师需考虑换药。
附：细胞色素P450同工酶系的重要底物、抑制剂与诱导剂
（CarloAD,etal.2016）
八、怀孕近一年还有胎动？这种「妄想」不同寻常
假孕是一种认为自己怀孕的错误信念，同时伴有妊娠的体征和症状。过于强烈的社会压力，如由于文化因素和/或个人原因而急切生育，可改变下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能，进而导致妊娠的躯体表现。本例患者在过去11个月内多次前来就诊，并声称自己怀孕，但ß-hCG及经阴辅助检查结果均为阴性。
病例
X女士，43岁，来自撒哈拉以南的非洲国家，已婚，G4P1，既往罹患特发性高血压及子宫肌瘤，曾多次自发流产。无精神疾病史，从未接受过精神心理科评估。
过去11个月内，X女士成为急诊及妇产科医护人员的“老熟人”，原因在于其多次前来就诊，并声称自己怀孕，但ß-hCG及经阴辅助检查结果均为阴性。X女士表示，在持续“几天”感到自己生病之后，她开始相信自己的宫颈黏液栓正在脱落，需要接受急诊评估，准备生产。X女士再次接受ß-hCG及经阴声像图检查，结果仍为阴性。
X女士的血压达220/113mmHg，紧急舌下服用卡托普利25mg，收缩压降至194mmHg。治疗团队了解到，X女士在大约2周前停用了降压药，原因在于“不想伤害婴儿”。
问题一：如何解释X女士关于怀孕的信念？
A、多囊卵巢综合征（PCOS）
B、妄想性障碍
C、双相障碍I型
D、躯体形式障碍
问题二：如何治疗X女士的情况？
A、基于孕检阴性的结果与X女士对质
B、收入精神科
C、开始抗精神病药治疗
D、出院后门诊随访
讨论
根据DSM-5，假孕（Pseudocyesis）是一种认为自己怀孕的错误信念，同时伴有妊娠的体征和症状。在非洲国家如苏丹，其发生率约为1/160次“妊娠”入院；在美国，这一比例约为1/22,000。出现假孕的个体可出现月经周期改变、腹部膨大、觉察到“胎动”，乳房扩大柔软，溢乳及体重增加等。
假孕更常发生于：
▲发展中国家
▲教育程度及社会经济地位较低的地区
▲高度强调生育的社会
▲医疗不便捷的地区
假孕确切的发病机制尚不清楚；目前，身心假说的说服力较为充分。该假说认为，过于强烈的社会压力，如由于文化因素和/或个人原因而急切生育，可改变下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能，进而导致妊娠的躯体表现；这一过程涉及多种神经递质及生殖激素水平的改变。
住院经过
尽管X女士最初拒绝接受精神科评估，入院第3天时，她的态度有所松动。X女士报告称，自从17年前结婚以来，她和丈夫便试图生育；另一方面，在与现任丈夫结婚之前，她曾和另一位男性生育过一个孩子。这样一来，X女士的公婆即怀疑她是故意不想再生育了。此前，X女士曾有三次自发流产，每次察觉到怀孕时，这对夫妻都很高兴；而不幸流产时，打击也愈发沉重。生育给他们带来了沉重的压力。
X女士报告称，近7年来，自己和爱人已经看过大量生殖内分泌方面的专家，试图怀孕；她还说，感觉医生并没有真正倾听她的痛苦，或给出足够的治疗，而这是她难以怀孕的原因。精神检查时，X女士称她目前处于怀孕状态，孕检结果之所以为阴性，是因为她的婆婆给她下了诅咒，这一诅咒导致胎儿无法通过常规的实验室及辅助检查探查到。精神检查时，X女士腹部膨隆，并表示感觉到了胎儿在踢自己。另外，她还报告称，自己出现了停经及乳房柔软充血。
住院期间，X女士未表现出心境障碍、双相障碍或精神病的征象。然而，她仍存在妄想性思维，坚信自己怀孕了，且拒绝承认现有证据。尽管如此，医生仍然与其建立了治疗同盟，X女士也同意门诊随诊。
内科团队担心，X女士出院后会继续出于担心胎儿而拒绝服用降压药物。X女士的血压仍很高，收缩压平均为180/200mmHg；然而，在与其本人及家属的多次沟通后，X女士同意服用氨氯地平5mg/d，该药FDA妊娠安全性分级为C。X女士表示，如果没有副作用，她会坚持服用下去。
入院4天后，X女士出院，门诊随诊。
鉴别诊断
考虑诊断假孕时，须排除其他类似的情况。在开始精神科评估前，妊娠测试是毫无疑问需要进行的，通过ß-hCG及腹部或经阴超声操作很容易实现。主要需要考虑的鉴别诊断包括：
▲妊娠妄想（delusionofpregnancy）：有时也被称为“精神病性妊娠”，患者坚持歪曲地认为自己怀孕，但并无妊娠的躯体表现。DSM-5中，妊娠妄想被归入妄想障碍躯体型门下，属于精神病性症状，有时也可提示痴呆。
▲假妊娠（pseudopregnancy）：另一种少见的临床状况。患者由于存在器质性疾病（如卵巢肿瘤）而出现妊娠的体征和症状，但无针对妊娠的妄想。一旦识别症状的器质性原因，患者一般不再认为自己怀孕。针对此类患者，多学科躯体检查及全面的精神/认知检查具有重要意义。
▲假孕（Pseudocyesis）：同时存在妊娠的妄想性信念及躯体表现。患者可出现一系列妊娠的主观及客观发现，包括腹部膨隆、乳房增大、色素沉着、晨间恶心等。大约1%的个体还可能出现“假生产”的情况。一般而言，这些症状的持续时间从几周至9个月不等；在某些情况下，症状持续时间可能更长。入院时，X女士称自己已经怀孕11个月；她知道人类妊娠期在9个月左右，但她看不出自己“怀孕”11个月的说法有何问题。
临床特点
1937年，Bivin和Klinger总结了之前近200年的超过400例假孕个案，至今仍是该领域的里程碑著作。本项分析中，患者的年龄范围为20-44岁，超过四分之三已婚。很多个体此前已生育。
Koic则认为，假孕是一种抑郁背景下的转换障碍。他发现，假孕个体的个人、文化及社会因素具有相似性。
通常情况下，假孕个体的教育程度及社会经济地位均较低，尤其是撒哈拉以南的发展中国家及印度次大陆。这些国家的病例报告、横断面及纵向研究均提示，在男权社会，外界给予女性极大的生育压力。如果无法生育，这些地区的女性常常被丈夫或婆家扫地出门。
受教育程度低在假孕中扮演着多重角色：缺乏对人体及生殖健康的了解可能导致错误解读妊娠迹象和身体的变化，而低教育程度往往伴随低收入及较差的产前护理，也可能升高假孕的风险。
一项尼日利亚开展的研究中，作者指出受教育程度较高的女性所承担的生育压力不及未受教育的女性：前者已经在其社会中受到了尊重，即便没有孩子，也不会遭到排斥。
X女士的背景使其成为假孕的高危人群。她来自发展中国家，学历不高，由于不能生育而被婆家所排斥，之前还被多次告知怀孕，但结果却令人遗憾。X女士存在为现任丈夫及家庭生育的强烈愿望，而担心失去婚姻及女性身份的恐惧则可能更为强烈。
避免对质
最初，X女士拒绝与精神科医师对话；这也与研究结果一致：如果直接切入精神科治疗，患者可能表现出多疑甚至敌意。医生需要理解这一冲突，并避免直接与妄想理念对质；对质可能损害患者的恢复。可以给予患者理解症状的不同选项，如“腹部运动的感觉会不会是消化不良导致的？”而不是直接去给患者的亲身体验“打折”。事实上，已有很多报告指出，如果医生试图帮助患者理解她并没有真正怀孕，这是完全可以做到的。
后续
出院后数周，X女士接受了复诊。尽管她仍认为怀孕是可能的，她也认同可能有其他的躯体原因解释其症状。
X女士接受的是支持性治疗。治疗者与她探讨了婚姻及社会压力的问题，也曾考虑使用精神科药物，但最终认为非必需。治疗团队还担心，X女士对精神科医生的好感度仍不高，直接用药可能被其视为一种冒犯。
又过了2周，X女士前往妇科门诊，诊断为继发性无排卵。针对PCOS的治疗开始。后续病历显示，X女士不再认为自己仍怀孕。
九、血的教训：氯氮平与环丙沙星联用后死亡
与细胞色素氧化酶CYP1A2的强抑制剂及诱导剂联用时，氯氮平容易发生药物相互作用。鉴于该药的治疗窗较窄，这些药物相互作用轻则影响疗效，重则可能危及生命。本例患者为青年女性，联用环丙沙星后，氯氮平血药浓度升高至原来的4.5倍以上，直接导致了患者的死亡。
在精神分裂症尤其是难治性患者的治疗中，氯氮平拥有很高的江湖地位。然而，除了一系列副作用外，氯氮平还容易发生药物相互作用，尤其是与细胞色素氧化酶CYP1A2的强抑制剂及诱导剂联用时。鉴于氯氮平的治疗窗较窄，这些药物相互作用轻则影响疗效，重则可能危及生命。
具体来看，氯氮平的第1相代谢经由多重P450酶系完成，主要是CYP1A2和CYP2D6，其次是CYP2C9和CYP3A4。鉴于CYP1A2是大部分患者的主要代谢通路，自1998年以来，已有大量文献报告了氯氮平与氟伏沙明（强CYP1A2抑制剂）发生相互作用的案例。另外，氟伏沙明同样是CYP2C19的强抑制剂，还是2C8、2C9和3A4的弱抑制剂，上述效应叠加后，氯氮平的血药浓度可上升至3-10倍。因此，一般的指南共识均推荐常规监测氯氮平的血药浓度，治疗应答阈值约为350ng/mL。
作为另一种强1A2抑制剂，环丙沙星在临床中已使用超过25年；然而，针对氯氮平与环丙沙星潜在严重相互作用的报告很少。一项近期发表于CaseReportsinPsychiatry的病例报告中，美国加州大学圣地亚哥分校StephenM.Stahl等报告了一例死亡个案：一名年轻女性患者长期使用氯氮平，后因尿路感染加用环丙沙星，两天后死亡，测氯氮平血药浓度达2900ng/mL，考虑死因为急性氯氮平中毒。
病例
X女士，28岁，白人，体型肥胖（81.8 kg,BMI39kg/m^2），罹患严重智力残疾，曾出现与精神分裂症表现相一致的行为紊乱。不吸烟。在尝试多种抗精神病药治疗失败后，2009-2012年间，患者维持使用氯氮平口崩片（100mgBID），安非他酮缓释剂型（150mgqam），艾司西酞普兰（10mgqam），N-乙酰半胱氨酸（1200mgBID）及美金刚（10mgBID）治疗。此外，患者还使用左旋甲状腺素片治疗甲减，法莫替丁治疗胃食管反流，鱼油及阿司匹林改善血脂异常，氟替卡松治疗季节性过敏。
死亡前3天，患者两次无明显诱因出现头晕，被照料人员发现后送至急诊。患者本人言语能力受限，据照料人员报告称，近期患者的用药及生活习惯较前并无改变。体格检查提示心率124次/分，呼吸18次/分，体温、血压及血氧饱和度正常。患者本人不配合实验室及放射检查，遂离院回家，医嘱劳拉西泮1mg，每6小时服用一次。
第二天中午，患者状况恢复如常，并配合接受了门诊实验室检查。结果显示，白细胞14.7×10^9/L，中性粒细胞比例84.1%；空腹血糖179mg/dL，肌酐1.5mg/dL，CO216mmol/L；电解质、血钙、肝功及渗透压等未见异常。尿常规提示每高倍视野白细胞3-4个，可查及细菌。基于上述结果诊断泌尿道感染，当晚医嘱环丙沙星500mgBID。
2天后的晚上10点左右，患者晕倒，即刻呼叫急诊及开展心肺复苏，送往急诊室后当晚11点宣布死亡。次日上午9:14分进行的尸检并未发现主要器官（心脏、肝、肾、肺）病变线索。经检测，氯氮平血药浓度达2900ng/mL，而肝脏样本更是高达24,300 ng/mL。死因：急性药物（氯氮平）中毒。
讨论
FDA对细胞色素P450酶系强/中/弱抑制剂的定义如下表：
值得注意的是，本例患者的氯氮平血药浓度于死亡后测定；事实上，氯氮平等亲脂性抗精神病药在死亡个体内可发生重新分布，这一因素须加以考虑。1998年，研究者首次发现，个体死亡后奥氮平在心脏及胆汁中的比例远高于胃部；2003年，研究者针对一例氯氮平患者的死亡后血药浓度产生了疑问：该患者氯氮平剂量稳定在350mg/d，且在死亡前24小时内拒绝服药，但死后心脏样本内的氯氮平血药浓度高达4500ng/mL。
本例患者死于医院，且尸检在死亡后10小时内即得以进行，故氯氮平于死亡后重新分布的影响已被压缩至较低限度。尽管如此，患者肝脏样本内的氯氮平水平仍是股静脉血样的8倍，可见这一再分布过程的迅速。既往有证据显示，股静脉血样的氯氮平水平可于死亡后升高50%；我们可以推测，患者死前氯氮平血药浓度最低为1933ng/mL。鉴于患者不能控制自己的服药安排，没有藏药史，用药依从性好，因此基本能够确定，其骤升的血药浓度与2天前开始使用的CYP1A2强抑制剂环丙沙星有关。
那么从数值上看，环丙沙星究竟导致氯氮平血药浓度上升了多少呢？通过使用Rostami-Hodjegan及其同事基于4963例样本所开发的公式，在没有使用安非他酮时，氯氮平的血药浓度为262ng/mL。由于CYP2D6在氯氮平第1相代谢中扮演的是次要角色，CYP2D6强抑制剂可导致氯氮平水平升高40-70%；若使用70%的上限，患者联用安非他酮后的氯氮平血药浓度为445ng/mL。基于上文得出的死亡前氯氮平血药浓度（1933ng/mL），可见使用环丙沙星后，患者的氯氮平血药浓度升高到原来的4.5倍以上。这一幅度导致了患者的死亡，也与先前所报道的氟伏沙明相仿。
在探讨氯氮平相关死亡个案时，我们需要考虑以下因素：
1、是否有服药自杀的情境或病理学证据？
2、近期是否有暴露于氯氮平的证据？（如近期患者逐渐耐受了该药的低血压副作用）？
3、用于测定氯氮平浓度的血液样本是否为解剖前通过外周静脉获取？
4、患者是否联用了其他药物，这些药物是否接受了毒理学分析？
5、氯氮平的剂量及服药方法？
6、患者服用的是片剂还是悬浊液剂型？
7、近期患者的吸烟习惯及氯氮平剂量有无调整？
8、患者是否有物质滥用史？
9、是否对去甲氯氮平的血药浓度进行了测定？
10、死亡前血浆/全血的氯氮平/去甲氯氮平的浓度数据是否可用？
11、是否进行了组织学检查，尤其是心脏和肝脏？
12、是否有肺炎的证据？
13、是否有呕吐、呕吐后吸入及其他消化道相关问题的临床及死亡后证据？
结语
1997年，文献首次报告了氯氮平与环丙沙星发生相互作用的可能性；2005年，面向使用氯氮平患者的用药指导也进行了修改，但针对死亡转归的报告尚属首次。在处方治疗浓度窗较窄的药物时，临床医师务必高度警惕潜在的药物相互作用，并从可靠信源处获取相关信息。以氯氮平为例，与CYP1A2强抑制剂联用时：
1、联用前，务必测定氯氮平的基线血药浓度；
2、氯氮平的剂量应降低三分之二；一旦患者诉出现不良反应，则应降低更多；
3、在新药达到稳态，以及对氯氮平的剂量进行相应调整后，务必再次测定氯氮平的血药浓度。
对于存在认知障碍或严重智力残疾的患者而言，避免药物相互作用更加重要，因为这些患者可能难以表述躯体不适，进而酿成恶果。
十、莫名腹痛的女孩：三问三答
患者为十几岁的女孩，既往体健，此次因腹痛、恶心和疲乏入儿科急诊。腹痛始于4个月前，严重度和频率逐渐上升，近一个月来每天发生，导致患者3周不能上学，也无法参加其他活动。止痛药效果欠佳。多次诊断性检查未见明显异常。如何诊治？
患者为十几岁的女孩，既往体健，此次因腹痛、恶心和疲乏入儿科急诊。腹痛始于4个月前，严重度和频率逐渐上升，近一个月来每天发生，导致患者3周不能上学，也无法参加其他活动。止痛药效果欠佳。多次诊断性检查未见明显异常，包括血便常规、肝肾胰腺功能、尿沉渣分析、腹部超声等。患者历经多次躯体评估，仍无明确诊断。
女孩报告脐周存在钝性不适，无发热、呕吐、粪便形状改变、体重下降、夜间疼痛及睡眠问题。考虑到患者近一个月病情不断加重，药物疗效不佳，且始终未得到确诊，其父母担心患者是否罹患了某种严重疾病。查体时，患者的状况似乎良好，生命体征、心肺及腹部检查未见异常，但患者将其疼痛严重度描述为8分（最高10分）。
问题一：患者最可能的诊断是什么？
躯体症状障碍（Somaticsymptomdisorder,F45.1）：患者主观报告一个或多个躯体症状，为此感到痛苦，并对日常功能造成了破坏；或存在与躯体症状不成比例的观念、感觉及行为。
解读
若躯体症状相关的精神痛苦过于严重，以至于对日常生活及功能造成了破坏性影响（如长期旷工或缺课，与朋友相处时间减少），这一状况即被定义为躯体症状障碍，无论其病因是器质性还是功能性。躯体症状在儿童及青少年中较为常见，患病率约为10%，女孩发病率更高，且随年龄增加而愈发多见。
针对儿童诊断躯体症状障碍时，其症状需持续多长时间目前尚无定论，但儿童需要不同于成人的诊断标准。对于成人而言，症状应至少持续6个月。在本文作者看来，在人生的重要发展阶段出现回避学校、社交退缩及日常生活损害，可能对个体造成严重损害，为了诊断而等待6个月过于漫长。作者认为，对于儿童和青少年而言，一个月已经具有显著意义。
疼痛是躯体障碍儿童患者最常见的症状，头部和腹部则是重灾区。躯体症状与很多因素有关，包括学业压力、霸凌和虐待、现患躯体疾病、身处高成就或功能紊乱的家庭等。包括焦虑抑郁在内的精神科共病同样与躯体障碍相关，既可能是病因，也可能是独立共病，须加以厘清。
躯体症状障碍的一个鉴别诊断为“施加于他人的做作性障碍”，即代理孟乔森综合征。需要加以怀疑的信号包括父母不恰当地支持、鼓励或感谢针对其子女的医学检查，以及对诊断持顽固的拒绝态度。患者本人也可能出现上述表现。
问题二：哪些临床信息可支持这一诊断？
进行性加重的社交退缩及缺课；症状持续存在但很“低调”；体格、影像学及生化检查未及显著异常。
解读
患者存在腹痛、恶心及疲乏，且已持续4个月之久；若存在器质性病因，那么实验室检查结果异常及体重下降应得以显现。缺课及不再从事兴趣爱好是青少年躯体症状障碍患者常见的行为模式。并且，尽管持续加重，但患者的腹痛较为“低调”：疼痛位于脐周区，夜间未被疼醒，也不伴有发热、腹泻、血便、胆汁性呕吐或体重下降。
问题三：此种情况应如何干预？
就诊断向患者解释。避免采取进一步躯体检查，而是寻找能找到的应激源。考虑由儿童青少年精神科医师开展一次心理健康教育，与全科医师沟通该病转归。鼓励患者尽可能早地回归校园及社交生活。
解读
与其列出一串莫须有的猜测，直截了当地给出一个阳性诊断对患者而言更有意义。躯体症状障碍有明确的诊断标准，必须（must）向患者解释；如有可能，也应向患者的父母解释。然而，这一过程须谨慎。对于一些个体及其家人而言，症状存在心理因素可能难以接受或理解。一些人会继续锲而不舍地寻找器质性原因，或者不同于躯体症状障碍的解释。一旦存在这些行为，做作性障碍则应加以怀疑，以保护患者。持续寻找潜在病因可能得不偿失，进一步损害日常生活，也不可能让患者及其家人心里真正踏实。与此形成对比的是，一个阳性诊断反而可以解释患者为何无需进一步检查。
与患者沟通，他/她并未罹患什么不治之症，但不要否认患者主观报告的症状。一旦患者理解了诊断，则尝试不同的沟通及治疗策略。应与患者的全科医师保持沟通。某些情况下，单纯的解释即可让患者回归日常生活，但通常情况下需要一个过程。若有必要（如患者需要短期入院治疗），可以请求儿童青少年精神科医生支援。
[责任编辑]杜新忠