杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体
联系杜新忠:13757963812 | 网站地图
2018年全国药物滥用防治研讨会通知(第一轮) 戒毒专家—杜新忠记事
首页 > 当前位置:>医疗资讯 > 医学基础 > 正文
医学基础
谷氨酸,精神疾病中的重要角色
2017-07-31 22:06:01 来自:医脉通编译 作者:杜新忠转 点击量:
  谷氨酸(GLU)目前被认为是大脑中最丰富的神经递质,其兴奋性对大脑的结构和功能起着至关重要的作用。GLU也是γ-氨基丁酸的前体,γ-氨基丁酸是脑内普遍存在的抑制性神经递质。GLU是胎儿时期最早形成的分子之一,它是蛋白质合成、肌肉及其他组织形成的基础物质,在大脑和其他器官的发育中起关键作用。因此,GLU活性的异常会严重影响神经发育,从而影响大脑和躯体的整体健康。
  
  GLU可通过三羧酸循环在体内合成,属于非必需氨基酸,很容易从多种食物中获得,如奶酪、大豆、西红柿以及味精(Monosodium GLU)。此外,母乳中所含的氨基酸中,GLU的含量超过了50%,这突出了GLU对婴儿大脑和躯体发育的重要性。
  
  GLU的脑内受体
  
  很早以前人们就已经知道,GLU广泛存在于身体各组织中,但直至20世纪80年代,GLU在中枢神经系统(CNS)和大脑内的作用才得到认识。在过去的30年中,精神病学研究的进展已揭示了GLU及其受体在神经精神疾病中的多种作用。研究已发现了脑内多种GLU受体,包括16种离子通道受体(包括7种为N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受体;5种为红藻氨酸受体;4种为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸[AMPA]受体)和8种代谢型G蛋白偶联受体。
  
  NMDA受体的离子通道在开放时允许钠和钙离子通过,这一过程具有重要意义,因为钙离子与认知功能和神经可塑性有关,而在精神疾病中,认知功能和神经可塑性会下降,这表明NMDA受体的功能在精神疾病中可能存在异常。
  
  谷氨酸兴奋性毒性
  
  GLU兴奋性过高可产生神经毒性,导致脑损伤。在许多神经变性疾病中均可发现GLU兴奋性毒性,与谷氨酸兴奋性毒性相关的疾病见下表:
  
  
与谷氨酸兴奋性毒性相关的疾病
(Henry A.Nasrallah, et al. 2017)
  
  上表中,一些神经系统疾病(如ALS、多发性硬化、AD、亨廷顿舞蹈病、帕金森病)和精神疾病(如精神分裂症、抑郁症、双相障碍)与神经变性相关,其他疾病(如躯体疾病)若不治疗或因治疗不足而多次复发,也可导致神经变性。多个研究显示,反复发作的精神疾病可导致脑组织损失。因此,以GLU为治疗靶向是目前精神病学领域的研究热点。
  
  GLU的神经生物学模型
  
  严重的精神疾病中,GLU在神经生物学和病理生理学方面起着重要的作用。GLU NMDA受体兴奋性过高或过低是精神疾病潜在的发病机制。
  
  苯环己哌啶(PCP,phencyclidine)是一种强效NMDA拮抗剂(强于氯胺酮50倍),PCP滥用可导致严重的精神病性障碍,与精神分裂症相似,表现为阳性或阴性症状、认知损害、思维障碍、紧张症、激越等。同样,根据最近的新发现,由可分泌NMDA受体抗体的卵巢畸胎瘤引起的副肿瘤性脑炎(paraneoplastic encephalitis),可导致急性精神病性障碍、癫痫、运动功能障碍、头痛、怪异行为、思维混乱、妄想、视听幻觉、认知缺陷。
  
  上述证据表明,GLU NMDA受体及其7个亚基的兴奋性降低(由遗传或非遗传因素导致)与多种精神病症状密切相关。
  
  另一方面,有证据显示,与精神分裂症中NMDA受体的兴奋性降低不同,单相抑郁和双相障碍中,NMDA受体的兴奋性过高。临床对照研究显示,几种NMDA受体拮抗剂可快速(几小时内)、有效地缓解严重、慢性的难治性抑郁症,如氯胺酮、rapastinel、东莨菪碱等。NMDA受体拮抗剂也可用于其他严重精神疾病,如强迫症。利鲁唑和美金刚均已获FDA批准用于治疗神经退行性疾病,如利鲁唑用于治疗ALS、美金刚用于治疗AD,二者均可降低GLU兴奋性。因此,GLU受体拮抗剂被认为是神经保护剂,可用于治疗神经退行性脑病。
  
  GLU与精神药理学的未来
  
  基于过去20年来关于GLU受体(NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体等)对大脑重要作用的丰富研究数据,调节GLU通路已迅速成为神经精神疾病药物开发的关键靶点。未来的新药可能会通过调整GLU信号通路以治疗精神和躯体的共病,如精神分裂症共病糖尿病、抑郁症共病躯体疼痛。
  
  值得注意的是,精神分裂症患者在发病时就已存在糖代谢紊乱(详情可参见:Meta分析:初发精神病患者用药前已存在代谢异常),这可能是由于躯体和脑内同时出现了GLU兴奋性毒性。
  
  另外,氯胺酮(NMDA受体拮抗剂)作为具有超快速抗抑郁作用的麻醉剂,有助于缓解抑郁症常合并的躯体疼痛症状。
  
  文献索引:Henry A. Nasrallah, et al. Glutamate’s exciting roles in body,brain, and mind: A fertile future pharmacotherapy target. Current Psychiatry.2017 July;16(7):17-18,20,47.
[责任编辑]杜新忠
杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体