药物的分布

　 药物进入体循环后分布于全身各组织。由于不同器官的血液灌注差异,药物与组织结合力不同,各部位pH值和细胞膜通透性差异等影响,药物分布一般是不均匀的。

　　药物进入组织的速率取决于进入该组织的血流速率,组织大小以及药物在血液与组织间的分配特性。如果透过细胞膜屏障的作用不是限速步骤,那么血管丰富的部位要比血液灌注差的区域更快与血液到达分布平衡(药物进率与离开率相等)。在分布平衡到达后,血浆浓度可反映药物在组织和细胞外液的浓度(结合的和非结合的,见下文)。代谢和排泄与药物分布同时进行,这就使分布过程成为复杂的动态过程(参见第299节)。

表观分布容积

　　药物被分布到的或在其中得到稀释的液体容积量即称表观分布容积(把体内药物按其在血浆中相同的浓度计算而获得的液体容积)。该参数对以下情况能提供一定的参考信息,给予一次剂量后预期能达到的血浆浓度,或达到某种血药浓度估计所需要的剂量。然而,表观分布容积并不能提供特定的分布类型的信息。各种药物都按其独特的方式在体内进行分布。一些药物分布于脂肪；另一些药物则停留于细胞外液；再一些药物则可牢固地与特殊组织结合,这种情况经常发生在肝脏和肾脏。

　　许多酸性药物(如华法林和水杨酸)与蛋白质高度结合,因此分布容积小。许多碱性药物(如苯丙胺和哌替啶)极易被组织摄取,因此分布容积大,甚至比整个身体的容积还要大。

结合

　　药物分布入组织的程度取决于与血浆蛋白的结合以及与组织的结合的程度。

　　血浆蛋白结合　药物在血流中转运时,一部分是以游离药溶解于血液中(非结合型),另一部分则与血液的多种成分(如血浆蛋白,血细胞)相结合(结合型)。决定血浆中结合药物与非结合药物比率的主要因素是药物分子和蛋白质分子间的可逆性相互作用,这种相互作用受质量作用定律所支配。多种血浆蛋白能与药物相结合。白蛋白,α1 -酸性糖蛋白和脂蛋白是最重要的蛋白质。酸性药物一般更易与白蛋白结合,而碱性蛋白则易与α1 -酸性糖蛋白和脂蛋白结合(表298-1)

　　由于只有非结合药物才能通过被动扩散到达产生药理作用的血管外或组织部位,因此非结合型药物浓度和作用部位药物浓度关系更密切,亦即和药物效应的关系更密切。通常非结合型分数(非结合型药物浓度对总药物浓度之比)这个参数常比结合型分数更有用。血浆蛋白结合作用会影响药物的分布,也会影响药理活性和总的血浆药物浓度间的关系。在很高药物浓度时,由于蛋白可结合部位的数目一定,结合药物量接近上限,导致饱和性。饱和性是药物之间相互置换作用的基础(参见第301节药物的相互作用)。

　　组织结合　药物可以和许多非蛋白质类物质结合。结合可能是很特异的,例如氯喹与核酸类结合。药物的结合常在水相环境中与大分子结合,也可在进入脂肪组织中后发生结合。由于脂肪组织的血液灌注很差,那些对脂肪亲和力高的药物,要达到平衡状态需很长的时间。

　　药物储库　药物在各种组织内和机体各腔室内的积聚,则随着血浆药物浓度下降组织中贮存药物可释放到血液循环中,这样能延长药物在血浆逗留时间而延长药物的作用。起效部位的位置和组织分布的相对差异性也可能是重要的。以麻醉药硫贲妥来讲,开始时由于贮存于组织储库,缩短药物的效应,但以后重复用药则能延长其作用时间。硫贲妥是高度脂溶性药物,单次静注后迅速分布到脑组织中去,单次静注后几分钟硫贲妥在脑内浓度增加,然后脑组织浓度下降,速度与血浆浓度下降相平行。当药物再分布于灌注缓慢的组织时麻醉迅速终止。然而,如果用足够长的时间对血浆浓度进行监测,即可发现药物分布的第三相,显示出药物从脂肪组织缓慢释放。连续使用硫贲妥时,药物就大量贮存于脂肪组织内,这样就能延长麻醉药血浆浓度的时间。

　　某些药物在细胞内积聚的浓度高于细胞外液,此种积聚最常见于药物与蛋白质,磷脂或核酸的结合。抗疟药(如氯喹)在白细胞内和肝细胞内的浓度要比血浆中浓度高出数千倍。这种贮存于细胞内的药物与血浆保持平衡,当药物由机体消除时,贮存药物即进入血浆。

血脑屏障

　　药物进入中枢神经系统是经过脑毛细血管和脑脊液而实现的。供给脑部的血液占心输出量的1/6,但分布到脑组织的药物却受到一定的限制。某些脂溶性药物(如硫贲妥)能很快进入脑组织而且迅速发挥其药理作用。但很多其他药物,特别是水溶性较高的药物却非常缓慢地进入脑部。与其他部位毛细血管床相比,脑部毛细血管内皮细胞相互联接更为紧密,这就使水溶性药物扩散缓慢。另一个对水溶性药物的屏障是胶质结缔组织细胞(星形细胞)所形成的星形细胞鞘,其与毛细血管内皮基膜紧密邻接,毛细血管内皮和星形细胞鞘在一起构成血脑屏障。因为这种屏障仅与毛细血管壁相联系而与实质细胞无关,所以它赋于脑组织与其他组织不同的渗透性特征。这样,极性物质可进入大多数其他组织间液但不能进入脑组织。曾观察到极性染料能进入大多数组织,而不能进入中枢神经系统,导致"血脑屏障"概念的出现。

　　药物可以经由脉络丛直接进入侧脑室脑脊液,再由脑脊液通过被动扩散进入脑组织。脉络丛也是有机酸类(如青霉素)从脑脊液经主动转运到血液中去的一个部位。

　　决定药物通透到脑脊液或进入其他组织速率的主要因素有：药物与蛋白质结合程度,解离度以及脂-水分配系数。对于高度蛋白结合的药物进入脑的通透率是低的,对于弱酸或弱碱的解离型通透率更低,几乎为零。

中枢神经系统的血液灌注极佳,一般讲,通透性是药物分布速率的主要因素。然而,对大多数组织的间液而言,血液灌注是主要因素。对于血液灌注差的组织(如肌肉,脂肪),特别是如果组织对药物具有高的亲和性,分布过程将非常缓慢。

　　 　　　　　　　　　　　　　　药物的消除

　 消除是指促使药物由体内丧失(代谢和排泄)的各种过程的总和。

代谢

　　肝脏是体内药物代谢(化学变化)的主要部位。某些代谢产物具有药理活性(表298-2),当给予的物质无活性而在体内形成活性代谢物,特别是当被设计为递送更有效的活性物质时,则所给化合物称为前药。

代谢途径

　　药物代谢涉及广泛的化学反应,如氧化,还原,水解,水合,结合,缩合和异构化等反应。化学反应涉及的酶存在于许多组织中,但通常在肝脏中含量丰富。许多药物代谢分二个相进行,第一相反应包含形成新基团或改变原有功能基团,或断裂(氧化,还原,水解),这些反应统称非合成反应。第二相反应包括与内源性化合物(如葡萄糖醛酸,硫酸,甘氨酸)相结合的反应,因而称为合成反应。合成反应所形成的代谢物具有更高的极性,比非合成反应的代谢物更容易从肾(尿中)和肝(胆汁中)排出。某些药物代谢仅有第一相,或仅有第二相反应,因而相的数目仅反映了功能性而不是指结果分类。

　　细胞色素P-450　第一相代谢最重要的酶系统是细胞色素P-450,它是传递电子和催化许多药物氧化作用的微粒体异构酶的大家族。电子由NADPH-细胞色素P-450还原酶供给,一种黄素蛋白把电子从NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐,还原型辅酶Ⅱ)传递给细胞色素P-450。细胞色素P-450酶系可分为14个享有同源系列的哺乳动物基因族和17个亚族。它们的基本符号用CYP表示,接着以阿拉伯数字表示族,一个字母表示亚族,另外一个阿拉伯数字表示特殊的基因。在哺乳动物代谢中最重要的酶有1A,2B,2C,2D和3A亚族,在人类代谢中重要的酶CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。酶的特异性有助于解释许多药物的相互作用。药物和特异性细胞色素P-450酶系的相互作用举例见表298-3(参见第301节药物的相互作用),不同病人间的遗传差异可能改变药物的效应。

　　结合反应　葡萄糖醛酸化是最常见的Ⅱ相反应,是唯一在肝微粒体酶系统中发生的反应。葡糖苷酸经胆汁分泌,也经尿消除。氯霉素,甲丙氨酯和吗啡经此途径代谢。与谷氨酸和甘氨酸结合生成的氨基酸结合物(如由水杨酸和甘氨酸形成的水杨尿酸)容易由尿排泄但不易经由胆汁分泌。乙酰化是磺胺药的主要代谢途径。还有肼屈嗪,异烟肼和普鲁卡因胺等也经乙酰化代谢。硫酸结合反应是指含有酚基或醇基的药物与无机硫酸的反应,这种无机硫酸盐部分来自含硫氨基酸如半胱氨酸。所形成的硫酸酯是极性物,容易由尿中排出。形成硫酸结合物的药物包括对乙酰氨基酚,雌二醇,甲基多巴,米诺地尔和甲状腺素。甲基化是某些儿茶酚胺灭活的主要代谢途径。经甲基化代谢的药物还有烟酰胺和硫脲嘧啶。

年龄相关的变化

　　新生儿由于肝脏微粒体酶系统发育不全,因此对许多药物(如环己巴比妥,非那西丁,苯丙胺和氯丙嗪)难以代谢。新生儿转化为葡糖苷酸过程缓慢可能产生严重的后果。例如,氯霉素的剂量按mg/kg体重计算,年龄较大的病人能很好地耐受,而新生儿能引起灰婴综合征,这是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。

　　老年病人代谢药物的能力常降低,降低的程度因药物不同而异,而且不如新生儿严重(参见第304节)。

个体差异

　　个体差异的存在(参见第299节参数值的变异性)使个别病人对一定剂量药物的临床反应难以预料。一些病人代谢如此之快,以致不能获得有效的血液及组织浓度。而另一些病人代谢太缓慢,以致常用剂量就可产生中毒效应。例如,给予苯妥英钠每天300mg的剂量于不同的病人,所产生的稳态血浓度可自2。5mg/L直到＞40mg/L(10~＞160μmol/L)。原因是肝脏中关键性酶CYP2C9量的差异,有的是由于该酶对药物的亲和力不同所致,这些差异是基因决定的。同时存在的疾病状态(尤其是慢性肝病)和药物相互作用(特别是涉及代谢的诱导和抑制作用)对此种差异亦有影响。

能力限度

　　对于所有任何药物的,任一酶的任何一个给定的代谢途径的代谢速率均有一定的上限(能力限度)。在治疗浓度时,通常仅有一小部分酶活性部分被占据,此时代谢速率随药物浓度增高而增加,偶然情况下,大多数酶活性部位被占据,这时,代谢速率增加不和药物浓度增高成比例,导致了能力限度性代谢。苯妥英和乙醇属于这种代谢类型,这有助于阐明苯妥英在每天300mg固定剂量给药后,不同病人间苯妥英浓度的差异。

排泄

　　排泄是指药物或代谢物不再进一步化学变化而从体内消除的过程。

　　排泄水溶性物质的肾脏是药物排泄的主要器官。胆道系统有利于排泄在胃肠道不被吸收的药物。总的来讲,肠道,唾液,汁液,乳汁和肺排泄药物所起的作用很小。但挥发性麻醉药经呼出气体排出是一个例外。虽然,药物经乳汁排泄对母亲来讲可能是不重要的,但对乳儿可能有重要意义(参见第256节哺乳期妇女用药)。

肾脏排泄

　　肾小球滤过和肾小管再吸收　到达肾小球的血浆约有1/5通过肾小球内皮细胞小孔被滤出,其余部分流向环绕肾小管的输出小动脉。结合于血浆蛋白的药物不能滤过,只有非结合药物出现在滤液中。控制肾小管药物再吸收和控制跨膜转运原理是相同的。极性化合物和离子不能弥散返回血循环而被排泄,除非有特异性转运机制能使其再吸收(如葡萄糖,抗坏血酸和B族维生素)。

　　尿液pH效应　虽然肾小球滤液进入近曲小管时pH值与血浆相同,但排出的尿液pH却在4.5~8.0之间,这种pH的差异可能会明显影响药物排泄的速率,因非极性的弱酸类和弱碱类的非解离型容易从肾小管液中再吸收,故酸化尿液可增加弱酸类的再吸收(亦即减少排泄)而减少弱碱类的再吸收(亦即增加排泄)。碱化尿液则情况正好相反。

　　这些原理也适用于某些药物过量的病例以促进弱碱性或弱酸性药物的排泄。例如,碱化尿液可促进弱酸性药物苯巴比妥和阿司匹林的排泄,而酸化尿液则可加速某些碱性药物如甲基苯丙胺从尿中排泄。尿液pH变化影响药物消除速率的程度取决于尿排泄在总消除中所占的比例以及非解离型的极性和分子的解离化程度。

　　肾小管分泌　存在于近曲小管的肾小管主动分泌机制对许多药物(例如青霉素,美加明,水杨酸)的消除是很重要的。这一过程需要消耗能量,可被代谢抑制剂所阻断。分泌转运的能力可被高浓度药物所饱和,每种物质具有各自的最大分泌速率(最大转运)。

　　阳离子和阴离子是由不同的转运机制来转运的。在正常情况下,阳离子分泌系统消除那些和甘氨酸,硫酸根或葡糖醛酸相结合的代谢物。各种阳离子化合物可相互竞争分泌,这种竞争在治疗上可以加以应用,如丙磺舒阻止青霉素正常地从肾小管迅速分泌,可使较高的血浆青霉素浓度维持更长时间。有机阴离子之间亦彼此竞争分泌,但通常不与阳离子竞争。

　　年龄的影响　随着年龄的老化,肾脏排泄药物能力逐渐减退(参见第304节药代动力学和表304-1)。

胆汁排泄

　　药物及其代谢产物大量地被排泌入胆汁中,需要一种主动分泌过程才可逆浓度梯度,跨胆道上皮转运入胆汁。这种转运机制可因高血浆药物浓度而达到饱和(最大转运),具有类似理化性质的物质可以通过相同机制而互相竞争排泄。

　　分子量＞300g/mol(较此为小的分子通常只分泌微量)的药物以及同时存在极性基团和亲脂性基团的物质容易被排泌到胆汁中。还有某些结合物,特别是与葡糖醛酸相结合的结合物也经胆汁排泄。

　　当一种药物经胆汁分泌后又从肠道再吸收时,便完成了一个肠肝循环。当药物的结合物分泌入肠道后被水解后,药物可被再吸收,即完成了一个肠肝循环。只有肠肝循环不完全,即所分泌的药物并不全部地从肠道再吸收时,通过胆汁的排泄才成为药物从体内消除的一条途径。