吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱，含量高达l0％~15%。

　　【来源及化学】

　　吗啡的化学结构于1902年确定，其基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核。其中菲核环A与环C间有氧桥，环B与环D相稠合。环A上的酚羟基和环C上的醇羟基具有重要的药理作用。当环A上酚羟基的氢原子被甲基取代，成为可待因，其镇痛作用减弱；当环A和环C上的羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，后者经结构修饰可产生强大镇痛作用的药物如埃托啡(etorphine)；叔胺氮上甲基被烯丙基取代，则变成吗啡的拮抗药如烯丙吗啡和纳洛酮；破坏氧桥以及17位无侧链形成阿扑吗啡(apomorphine)，也失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。3位和6位羟基被取代可改变药代动力学特性，如可待因生物利用度高于吗啡，海洛因易通过血脑屏障。

　　【体内过程】

　　吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度约为25％。常注射给药，皮下注射30min后吸收60％，硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。本品吸收后约1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身，血流丰富的组织如肺、肝、肾和脾等浓度最高。该药在组织滞留时间短，一次用药24h后组织药物浓度几乎检测不到。本品脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具有药理活性，血浆药物浓度远远高于吗啡。动物静脉注射等量吗啡-6-葡糖醛酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或椎管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡6-葡糖醛酸的形式经肾排泄，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡血浆t1/2为2～3h，吗啡-6-葡糖醛酸血浆t1/2稍长于吗啡。肾功能减退者和老年患者吗啡-6-葡糖醛酸排泄缓慢，易致蓄积效应。

　　【药理作用】

　　1．中枢神经系统

　　(1) 镇痛作用：吗啡对伤害性疼痛具有强大的镇痛作用。对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛的效果差。皮下注射5-10mg能明显减轻或消除疼痛，椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。一次给药，镇痛作用可持续4～6h。吗啡的镇痛作用主要与其激动中枢神经系统特定部位的阿片受体有关(详见作用机制)。

　　(2) 镇静、致欣快作用x吗啡能改变患者情绪。它改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡÷精神蠓咙、理智障碍等，在安静环境易诱导入睡，但亦易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感(contentment)和飘然欲仙(well-being)等。这也是吗啡镇痛效果良好的重要因素，同时也是造成强迫用药的重要原因。吗啡的致欣快作用与病人所处状态有关，对正处于疼痛折磨的病人十分明显，而对已经适应慢性疼痛的病人则不甚显著或没有甚或引起烦躁不安。

　　吗啡改变情绪的作用机制尚未明了，可能与中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区一伏隔核多巴胺能神经通路与阿片肽／受体系统互动有关。

　　(3) 抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，急性中毒时呼吸频率可减慢至3-4次／rain。呼吸抑制发生快慢及程度与给药途径密切相关，静注吗啡5～10min或肌注30～90min时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药以及酒精等合用，加重其呼吸抑制。吗啡的呼吸抑制与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。与全麻药和其他中枢抑制药不同，吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制。但由于治疗剂量时即有呼吸抑制作用，使其应用受限。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。

　　(4) 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。其镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关，具体机制尚不清楚。

　　(5) 其他中枢作用：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡缩瞳作用不产生耐受性。吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高；兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐；吗啡抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)，降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)等的浓度。

　　2．平滑肌

　　(1) 胃肠道平滑肌：吗啡升高胃肠道平滑肌张力、减少其蠕动。胃肠道存在高密度的阿片受体，吗啡兴奋胃平滑肌，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。吗啡通过上述局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。

　　(2) 胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解。

　　(3) 其他平滑肌：吗啡降低子宫张力可延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，可引起尿潴留；治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。

　　3．心血管系统  吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当病人由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压。此外，最近还发现吗啡类药物能模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning，IPC)对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡类药物作用于δ1受体而激活KATP通道有关。吗啡对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。

　　4．其他  吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用。也可抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因。此外，吗啡可扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促组胺释放有关。

　　【作用机制】

　　随着吗啡构效关系的研究、阿片受体和阿片肽的发现，有关吗啡的镇痛机制的研究近年已取得了突破性进展。

　　1962年我国学者证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。1973年Snyder及其同事首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据。其后的药理学实验提示，有多于一种以上的受体类型存在。这一推论在1993年得到受体分子克隆技术的证实。现有结果表明，机体内主要由μ、δ、κ三类阿片受体介导阿片类药物的药理效应。其相应的基因为MOR、DOR和KOR。药理学实验提示这些受体可被进一步分别分为μ1、μ2，δ1、δ2和κ1、κ2、κ3等亚型，但其结构、分布及效应特点尚不清楚。吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等主要由μ受体介导。此外，是否存在第四种受体-σ受体尚有争论。

　　氨基酸序列分析表明，μ、δ和κ受体均有7个跨膜区，分别由372、380和400个氨基酸残基组成。3种阿片受体氨基酸序列同源性高达60％。阿片受体C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，能与第二信使系统发生耦联效应。μ、δ和κ受体属于G-蛋白耦联受体，通过百日咳毒素(pertussis toxin)敏感型G-蛋白耦联而抑制腺苷酸环化酶活性、激活受体门控性K＋电流和抑制电压门控性Ca2+电流，从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。

　　阿片受体的广泛存在，强烈提示机体内存在内源性的阿片样物质。1975年，Hughes和Kosterlitz成功地从脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephalin)、亮氨酸脑啡肽(1eu-enkephalin)，并证明它们能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用，这一杰出的工作对阿片类镇痛药作用机制的研究具有划时代的意义。其后又陆续发现β-内啡肽(β-endorphin)，强啡肽A和B(dynorphinA、B)以及内码啡肽I和Ⅱ(endomorphin I、Ⅱ)等约20种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽(endogenous opioid peptides)。阿片肽在体内的分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于植物神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。在脑内，阿片肽的分布与阿片受体分布近似，广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等许多核区。虽然阿片肽由不同前体经蛋白酶切降解而成，但多数在N端有相同氨基酸序列(Tyr-G1y-Gly-Phe)。阿片肽起着神经递质或神经调质(调节神经递质释放)或神经激素的作用，往往与其他神经递质共存；对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。阿片肽与阿片受体特异性结合产生吗啡样作用，其效应可被阿片受体拮抗药纳洛酮所取消。此外，自1980年开始，已人工合成许多阿片肽类物质，其中有些能特异性地激动某种受体，如DAMGO激动μ受体，DPDPE激动δ受体，1350488和U-69593激动κ受体。相应的拮抗药分别是：CTOP、natrindole、binalmrphimine。这些工具药的出现为阿片受体的研究提供了有力的手段。

　　1994年Burgow和Mo11ereau两个实验室同时克隆出阿片受体样受体(opioid receptor-like receptor，ORL-R)，因该受体与当时所有已知的阿片受体激动药几乎都没有亲和力，故又称孤儿阿片受体(orphanopioid receptor)。随后(1995年)Meunier和Reiuscheid所在的实验室分别克隆出内源性配体(17肽)，其化学结构与强啡肽高度相似，能选择性激活孤儿受体，称孤啡肽(orphanin FQ)。所以ORL-R现又称伤害肽/孤啡肽受体(nociceptin/orhanin FQ receptor，N/OFQ-R)。孤啡肽和孤啡肽受体广泛分布于中枢神经系统如下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角等部位，参与痛觉的感受和调控过程。但其效应似乎与机体疼痛的状态有关，如内源性镇痛环路可以被N/OFQ阻断，而痛觉过敏也可被N/OFQ阻断。此外，孤啡肽受体也参与阿片类药物耐受和依赖的形成。

　　现认为，内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。

　　A.脊髓背角痛觉传人。谷氨酸和神经肽是伤害性感觉传人末梢释放的主要神经递质，突触前、后膜均接受含脑啡肽的中间神经元调控，后者受中枢下行抑制通路控制。B.内源性脑啡肽或外源性吗啡作用于突触前、后膜的阿片受体，导致Ca2+内流减少，K+外流增加，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，从而抑制痛觉传人。右上角插图：阿片类缩短突触前末梢动作电位时程(APD)，右下角插图；    阿片类导致突触后膜超极化和减弱兴奋性突触后电位(EPSP)。

　　【临床应用】

　　1．镇痛  吗啡对多种疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛如胆绞痛和肾绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担。吗啡镇痛的效果与个体对药物的敏感性以及疼痛程度有关，应根据不同病人对药物的反应性来调整用量。久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无效时的短期应用。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。

　　2．心源性哮喘  对于左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难(心源性哮喘)，除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外，静脉注射吗啡常可产生良好效果。可迅速缓解病人气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制可能是由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；其镇静作用又有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪；此外，吗啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解，也有利于心源性哮喘的治疗。但当病人伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用。

　　3．止泻  适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。可选用阿片酊或复方樟脑酊。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。

　　【不良反应】

　　1．治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难(老年多见)、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压(低血容量者易发生)等。偶见烦躁不安等情绪改变。

　　2．耐受性及依赖性  长期反复应用阿片类药物易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性(drug dependence)。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。后者是指当本类药物被人们反复使用后，使用者将对它们产生瘾癖的特性。吗啡按常规剂量连用2～3周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。且与其他阿片类药物有交叉耐受性。药物依赖性又可分为身体依赖性(physical dependence)和精神依赖性(psychological dependence)。前者是指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为戒断综合征(withdrawal syndrome或abstinence syndrome)。后者是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。阿片类药物可产生欣快，患者感觉心情舒畅、情绪高涨以及飘飘欲仙等，这是阿片类药物产生精神依赖性的基础。身体依赖性可在动物模型上观察到，而精神依赖性则与人类心理、精神活动有关，难以用动物模型加以研究。依赖性形成过程中，一般精神依赖性最早产生，然后产生身体依赖性，后者又将使精神依赖性进一步加重。成瘾者有一种内在的强迫感(渴求，craving)，它驱使用药者不顾一切不断地寻觅和使用该药("强迫性用药"，compulsivedruguse)，以达到享受用药带来的欣快感和避免停药所致戒断症状的目的。由此导致药物滥用(drugabuse)，给社会带来极大的危害。

　　阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制尚未明了，现有资料提示它们所涉及的机制相似，与神经组织对吗啡产生的适应(adaptation)有关。其细胞水平的发生机制可能与阿片受体去敏感(desensitization)、受体内陷(internaLization)、受体下调(down-regulation)以及腺苷酸环化酶激活有关。此外，其他神经递质如谷氨酸、去甲肾上腺素等可能参与了这一过程。最近研究表明，吗啡的依赖性与μ阿片受体直接相关。在缺失μ阿片受体的变异小鼠，吗啡不产生镇痛作用与依赖性。

　　3．急性中毒  吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。

　　【禁忌证】

　　吗啡能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛；吗啡可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛；由于抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺心病患者；颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。