1 瑞芬太尼的临床药理学
1.1 理化性质
瑞芬太尼的化学名称为3-{4-甲氧羰基-4-［（L-氧丙基）-卞氨基］-L-六氢吡啶}丙酸甲基酯，属合成的阿片类药，结构类似于其他六氢吡啶衍生物。因其化学结构中有独特的酯键，易被血和组织中的非特异酯酶代谢。临床应用制剂为盐酸盐，呈白色冻干粉剂，每只剂量1 mg，使用前需稀释成25 μg或50 μg/ml。稀释后的瑞芬太尼属于弱碱，pKa7.07。冻干粉剂溶后只能保存24 h，呈高度脂溶性，辛醇/水分配系数17.9（pH值7.4） ［1，2］。
1.2 药代动力学
瑞芬太尼是哌啶衍生物，易被血液和组织中的非特异性酯酶水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸，水解的廓清终末t1/2为8.8～40.0 min，药代动力学符合三室模型。其起效快，分布容积小，清除速率快，血脑平衡时间短，t1/2Keo（血药浓度和效应室浓度达到平衡时的半时值）为（1±1）min，而舒芬太尼为6.2 min，芬太尼为6.6 min。瑞芬太尼单次给药后1.5 min即达作用高峰，芬太尼需3～4 min，吗啡则要20 min。瑞芬太尼的t1/2cs（时量相关半衰期）为3～5 min，与持续输注时间无关［3］。而且不论输注时间长短，全血浓度下降80%所需时间不到15 min［4］。阿芬太尼在输注1 min时t1/2 cs为1 min，4 h后则为60 min。瑞芬太尼代谢不受器官功能的影响，肝肾功能衰竭时，药物的敏感性并不升高，剂量应用如常，苏醒也无改变。由于代谢产物瑞芬太尼酸（GI90291）的作用微乎其微，其活性和对脑电图的影响相当于母体的1/4 600，即使连续滴注24 h，代谢产物也不会产生临床有效浓度［5］。在老年人中瑞芬太尼起效较慢，对药物较敏感，老年人的分布容积较小，廓清率也低，年龄>65岁者初始剂量应减50%［6］。瑞芬太尼的镇痛性能为阿芬太尼的20～30倍。以诱导意识消失比瑞芬太尼的效价为阿芬太尼的10～20倍。以降低异氟烷MAC值50%为指标，芬太尼与瑞芬太尼，舒芬太尼和阿芬太尼的效价比分别为1∶1.2 、1∶12、1∶1/16，即瑞芬太尼与芬太尼接近等效［4］。呼吸抑制程度与剂量相关。静脉注射0.5 μg/kg瑞芬太尼后，呼吸抑制2.5 min达峰值，15 min恢复。负荷量后以0.05 μg·kg-1·min-1输注，呼吸抑制5 min达峰值［7］。持续输注瑞芬太尼0.05～0.1μg·kg-1·min-1可使分钟通气量下降50%，但是持续输注0.05～1 μg·kg-1·min-1 3 h，停药后10 min自主呼吸即能恢复［8］。
1.3 对血流动力学的影响
有资料表明，合成的阿片类药物对心血管的主要影响是心动过缓，同时瑞芬太尼具有较强地抑制神经内分泌系统应激反应作用，使皮质醇的分泌减少［9］，瑞芬太尼还能直接作用于血管，促使内皮释放前列环素和一氧化氮，导致内皮依赖性血管舒张产生低血压［10］。瑞芬太尼用于麻醉诱导、维持、镇静可引起血压下降，心率减慢，且它对血流动力学的影响呈剂量依赖型［11］。文献表明，瑞芬太尼对血流动力学的影响主要是通过兴奋迷走神经 、，同时松弛外周血管平滑肌来达到减慢心率及降压目的［12］。当剂量为2 μg/kg 时，收缩压和心率有轻微的变化。当瑞芬太尼 ≤10 μg/kg 作麻醉诱导时，可使血压下降10%～40%，心率轻微减慢。瑞芬太尼和其他药物共同应用时，血压有较大幅度的降低和明显心动过缓。瑞芬太尼≤5 μg/kg 时，无组胺释放，在做胸骨劈开时，滴注瑞芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1可化解应激反应。与芬太尼相比，瑞芬太尼可以使术中血流动力学变化更平稳 ，同时达到较柔和的降压效果［13］。因此，老年患者特别是患有心血管疾病的在应用瑞芬太尼和丙泊酚作麻醉诱导时，由于瑞芬太尼对高龄患者敏感性增强和清除率下降以及起效减慢等特性，负荷剂量应减1/2，推注速度减慢，维持泵入速度应减慢2/3［14］。在给予阿托品纠正心动过缓的同时往往血压也得以改善，而无需用升压药。
1.4 对呼吸系统得影响
对呼吸的抑制效应呈剂量依赖型。在无外界刺激下以0.05～0.1 μg·kg-1·min-1输注，每分通气量下降50%。瑞芬太尼对呼吸的抑制作用是阿芬太尼的10～20倍，但停药后恢复快，轻度呼吸抑制在减少用量或停药后3 min内完全恢复，深度呼吸抑制，停药后10 min内自主呼吸即有一定恢复，必要时可用纳洛酮拮抗。
1.5 对中枢神经的影响
瑞芬太尼对脑电图（EEG）的抑制也是剂量依赖型的，没有发生过惊厥的报道。静滴瑞芬太尼后EEGβ波活动降低，α波活动明显增强。它对脑血流、颅内压和脑代谢的作用与其他μ阿片受体药类似 ，可用于颅内压轻度升高的患者［15］。老年人生理特点是重要脏器的功能有不同程度的退化，在中枢神经系统表现为神经元减少、大脑萎缩、重量减轻等，由此引起的药代动力学和药效学改变使老年人对麻醉药的反应异于中青年人。
1.6 其他
由于瑞芬太尼不依赖于肝肾代谢，所以对肝肾功能基本没影响。
2 瑞芬太尼在临床麻醉中的应用
2.1 在全麻术中的应用
瑞芬太尼具有起效快和半衰期短的特点，更适合全麻输注诱导和维持麻醉。通常诱导剂量为静脉注射0.5～1 μg/kg继而输注0.2～0.5 μg·kg-1·min-1，麻醉维持剂量0.1～1 μg·kg-1·min-1，当复合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术时0.1～0.25 μg·kg-1·min-1，吸入66%N2O 0.3～0.6 μg·kg-1·min-1。可有效抑制伤害性刺激引起的血流动力学反应并且术后能很快苏醒。瑞芬太尼起效快，当输注或反复追加使用时，停药后药效能够很快消退，术后很少因呼吸抑制而需要纳洛酮拮抗。肌松药潜在副作用（术后肌痛、恶心、呕吐）导致术后恢复延迟。异丙酚（2～2.5 mg/kg）或硫贲妥钠（5 mg/kg）诱导下，瑞芬太尼不用肌松药行气管插管推荐剂量为4～5 μg/kg，能提供良好的气管插管条件，消除气管插管时的心血管反应，也没有肌肉僵直征象［16］。异丙酚可作为静脉诱导药行LMA插入，但有不良的气管反应如咳嗽、恶心，瑞芬太尼介入解决了这一难题。LMA插入中，在异丙酚的诱导下瑞芬太尼用0.25 μg/kg或0.3 μg/kg，可提供良好的LMA插入条件、稳定的血流动力学和较短的呼吸暂停时间［17］。在吸入麻醉药和肌松药的配合下瑞芬太尼以0.25～0.75 μg·kg-1·min-1输注能为外科手术提供快速麻醉，术中呼唤时能快速唤醒，也不干扰SSEP（脊髓体感诱发电位）［17］。
2.2 在门诊短小术中的应用
门诊手术患者在医院停留时间短，麻醉医师必须探索安全、高效、起效及恢复迅速、术后麻醉残留作用少的麻醉方法和药物，以保证患者离开医院后的安全。短效静脉全麻药异丙酚应用于临床后，很多手术已能在门诊完成，但由于异丙酚镇痛作用不明显［18］，必须辅用芬太尼、氯胺酮等镇痛药，但这些药物消除时间较长，不利于患者术后的早期恢复，并可能降低术后患者的安全性。瑞芬太尼是一种新型的 受体激动剂，主要经血液和组织中非特异性酯酶水解代谢，且不依赖于肝肾功能［19,20］，所以其作用时间短，消除快。由于这种独特的药理学特点，因此瑞芬太尼 1.0 g/kg持续静脉注射60 s，随后以0.1 μg·kg-1·min-1持续输注至负压吸引结束停药，在瑞芬太尼负荷剂量注完后同时静脉滴注丙泊酚1.0 mg/kg可以放心的用于无痛人流、无痛胃肠镜等门诊手术，而无需担心术后恢复延迟［21］。
2.3 在儿科术中的应用
瑞芬太尼小儿静脉注射剂量2～10 μg/kg，可引起呼吸抑制和呼吸暂停，且可出现术中知晓，但如果将瑞芬太尼和氯胺酮或丙泊酚合用，由于其协同作用，不仅可以降低各自的用量，明显减少不良反应发生和缩短苏醒时间，而且完全可以满足手术要求［22,23］，瑞芬太尼0.05 μg·kg-1·min-1［24］静脉输注复合异丙酚单次静注用于纤维气管镜检查，所有患儿镇静效果佳，血流动力学参数稳定，整个检查过程中，患儿呼气末二氧化碳稳定于正常值水平，无喉部及支气管肺部并发症发生，未观察到胸壁强直，停药后5 min，所有患儿都能恢复清醒并对答切题。
2.4 在术后镇痛方面的应用
目前医院所用的瑞芬太尼制剂为盐酸盐与甘氨酸的混合物，而甘氨酸是一种抑制性神经递质，不适合用于硬膜外或蛛网膜下腔，因此，只能用于静脉术后镇痛。李快春等［25］将瑞芬太尼2.0 mg加0.9%氯化钠溶液至200 ml，4 ml/h，用于术后静脉泵自控镇痛，监测并记录所有患者术后1、2、4、8、16、24、48 h的血压、心率及非吸氧状态下（停止吸氧5 min）的血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率、镇静评分、视觉模拟评分（VAS），记录不良反应、术后哌替啶使用次数及总用量。结果显示所有患者术后各时间点的血压、心率及非吸氧状态下SpO2）、呼吸频率与术前比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3 瑞芬太尼与其他麻醉药的相互作用
3.1 吸入麻醉剂
瑞芬太尼能显着降低吸入麻醉剂的最高容许浓度（MAC）值，并具有封顶效应。瑞芬太尼 1.37 μg/L、4 μg/L、32 μg/L分别降低异氟烷MAC值50%、77%、91%，>4 μg/L时开始产生封顶效应。因此当瑞芬太尼复合吸入异氟烷时，维持异氟烷在0.4～0.5 MAC而用瑞芬太尼4～8 μg/L来调节麻醉深度最佳［14］。
3.2 镇静催眠类药
瑞芬太尼和镇静催眠类药在诱导意识消失和伤害性刺激方面具有协同作用。瑞芬太尼3～5 μg/kg可使硫贲妥钠诱导剂量减少30%。复合异丙酚诱导时，异丙酚诱导意识消失的剂量由2.23 mg/kg减少至1.66 mg/kg。当靶控瑞芬太尼和异丙酚诱导用于关节镜手术时，如异丙酚血浆浓度1 mg/L，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50 分别是14.34 μg/L和8.79 μg/L；如异丙酚2 μg/ml，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50 分别是4.46 μg/L和4.22 μg/L；如异丙酚4 mg/L，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50 分别1.38 μg/L和2.03 μg/L［26］。
3.3 不良反应
瑞芬太尼麻醉剂量较大并与其他麻醉药共同应用时可引起血压降低和心动过缓，并可引起恶心 （42%～50%）、呕吐（17%～30%），超过丙泊酚引起恶心、呕吐的发生率。而芬太尼麻醉后恶心、呕吐分别为34%和19%。小剂量咪唑安定（2 mg）可减少瑞芬太尼恶心、呕吐发生。但还可引起其他不良反应，如瘙痒（16%）焦虑（2%）。瑞芬太尼引起肌僵也呈剂量依赖型，由于起效非常快，所以比芬太尼和舒芬太尼更易观察到肌僵的发生，但等强度剂量时 ，瑞芬太尼和阿芬太尼的肌僵发生率和严重程度是相似的［27］。当瑞芬太尼剂量<2 μg/kg，注射速度>1 min，不会发生肌僵。瑞芬太尼的初始剂量不应超过1 μg/kg，注射速度应>1 min。
综合上述，瑞芬太尼是真正的超短效、强效、不良反应相对小、剂量容易控制、目前优点最多的新型麻醉性镇痛药，在现代麻醉中有着广阔应用前景。但瑞芬太尼也有副作用，可引起骨骼肌僵直，与给药剂量和速率有关，若剂量<2 μg/kg、注药时间>1 min不会发生肌僵，与异丙酚或神经肌肉阻滞剂合用可减轻肌僵直。瑞芬太尼可引起恶心、呕吐，加用咪达唑仑2 mg可明显减少。其他不良反应有心动过缓、瘙痒、发热感、焦虑、眼球振颤、头晕、嗜睡，但发生率极低。
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