一、 氯胺酮的一般药理与毒理作用

    氯胺酮(ketamine)是苯环己哌啶(N－1－phenycyclohexy－piperidine, PCP)的衍生物,属N－甲基－D－天门冬氨酸(N－methyl－D－aspartate,NMDA)受体拮抗剂,临床手术用麻醉剂。同属NMDA拮抗剂的还有PCP、MK801、右美沙芬(dextromethorphan,DM)和乙醇等[1]。

    氯胺酮于60年代在美国发明后,曾在越战时期作为麻醉药在野战创伤外科中广泛使用。氯胺酮可产生类精神分裂症样症状(schizophrenia－like symptoms)[2,3],这种作用在成人较突出和常见,而儿童对此反应相对较轻、 主诉较少,因此目前临床上多用于小儿外科手术的基础麻醉,亦可单独使用,用于一些小手术, 或诊断检查、 全麻诱导、复合全麻以及需反复操作的强镇痛(如烧伤换药)等临床麻醉[4]。氯胺酮的另一个特点是可以肌肉途径用药,故适用于儿童麻醉。

    氯胺酮可抑制丘脑—新皮层系统,选择性地阻断痛觉,故具有镇痛的药理学作用；另一方面,氯胺酮对边缘系统呈兴奋作用,由此造成氯胺酮的一些作用特点如痛觉消失，意识模糊而不是完全丧失, 浅睡眠状态,对周围环境的刺激反应迟钝,感觉与环境分离,呈一种意识和感觉分离状态,称为“分离性麻醉”(dissociative anesthesia)；此外由于氯胺酮不但无肌肉松驰作用,反而会出现由于肌张力增加造成的肌肉强直或木僵状态,故亦称为“木僵状麻醉”(cataleptic anesthesia)[5－7]。

    氯胺酮的不良反应具有剂量相关的特点,使用剂量愈大,毒副作用愈显著[3]。其毒副作用可概括为两个方面,一是精神、神经系统反应。表现为鲜明的梦幻觉、错觉(illusion)、分离状态或分裂症,尖叫、兴奋、烦躁不安、定向障碍、认知障碍、易激惹行为、呕吐、流涎、谵妄、中等肌张力增加和颤抖等。这些毒副作用可发生于给药后,亦可发生于术后恢复期。有时,这些不愉快的精神反应在几天或几周后仍可再现。二是心血管系统。氯胺酮可增加主动脉压、心率和心脏指数,这种作用可能同交感神经兴奋和外周儿茶酚胺再摄取受到抑制有关；氯胺酮还可增加脑血流和颅内压以及眼压。因此,心功能不全、有心血管疾病、严重高血压或伴脑出血、青光眼患者服用氯胺酮是危险的[5，6]。

    氯胺酮的临床常用剂量为静脉给药1－2 mg·kg－1；肌肉给药6－10 mg·kg－1。静脉给药后30－60 s起效, 持续10－15 min； 肌肉给药后3－8 min起效, 持续1－4 h。动物实验表明, 静脉注射氯胺酮 2.2 mg·kg－1后, 血药浓度在30 s时达30 000 ng·ml－1,10 min后降至1000 ng·ml－1。氯胺酮的分布半衰期(distribution half－life, t 1/2 α)约为 11 min, 清除半衰期(eliminate half－life, t 1/2 β)约为2.5 h,总身体清除率(total body clearance)为17 ml·kg－1·min－1。氯胺酮可透过胎盘,胎儿血浆和脑组织内的浓度，可等于甚至高于孕妇体内血药浓度。氯胺酮70％－90％在肝内代谢,尿液排泄。有研究认为某些氯胺酮代谢物是造成术后恢复期幻觉、梦境等反应的原因之一[5，6]。

二、 氯胺酮的滥用问题

    氯胺酮滥用已有近30 a的历史。1971年Siegel首先报告了美国旧金山和洛杉矶市的氯胺酮滥用病例；此后,粉剂、片剂氯胺酮陆续出现在街头毒品黑市中。溶液氯胺酮的街头黑市名称有Ket, Kit,Kat, Ketalar, Ketaject, Ketavet,K ,Kay, Jet, Super K, Super Acid,1980 Acid, Vitamine K；粉、片剂氯胺酮的名称有Green,Purple,Mauve,Special LA Coke,Super C等。滥用者为了使用方便,常将溶液氯胺酮蒸制成粉末,鼻吸或卷入香烟中吸用,通常是同海洛因、大麻等毒品合并使用,可起到两种毒品相互作用产生的“协同”效应[5，6]。Dalgarno等的调查表明,氯胺酮鼻腔内用药的常用剂量每次约1.2 g,作用持续时间约1 min[8]。研究表明,氯胺酮等NMDA受体拮抗剂具有强化效应,动物实验可产生自身给药和辨别效应[9]。对滥用者采用视觉类比量表(VAS)测量的结果表明,氯胺酮的欣快效应类似于可卡因、大麻和酒精[10]。氯胺酮产生滥用的基础是“分离性幻觉”(dissociative hallucinatory)作用。氯胺酮可产生类PCP样的效用,但持续时间较PCP短[11，12](PCP是最早用于临床的一个分离麻醉药,由于在其产生麻醉作用的同时,病人伴有严重精神行为异常,故临床早已停用)。

    早期的研究表明,无论是病人,还是健康受试者,在服用氯胺酮后都会出现“去人格化”(deperso_ nalization)、“去真实感”(derealization)、人体形象(body imagery)改变、梦境、幻觉以及恶心、呕吐。有些梦境或幻觉是“愉悦性”的,有些则是不愉快的痛苦梦境。Rumpt及其同事发现氯胺酮幻觉的主观感受包括“乌托邦”(utopia)式的空想、“不现实”或“神秘的”等共18种主观感受。据分析,这18种感受中有6种属“愉悦感受”,8种属“不愉悦感受”,4种属“中性感受”。这些感受包括近期记忆的梦境,“流动的感情”,感觉驾驶着交通工具在太空飞翔,看到五光十色的几何图形,感到自己被施以魔法,身体溶化等[5，6]。 Stafford则将氯胺酮的作用概括为“正性”和“负性”反应两类。氯胺酮的“正性反应”包括浮漂感和分离感(floating sensation and dissociation,占87％)；刺激感(stimulation,占83％)；幻境(hallucinations,占78％)；增加认知感或精神联系(increased cognitive or mental associations,占74％)；欣快感(euphoria,占26％)。“负性反应”包括运动失调(ataxia,占100％)；讲话含糊不清(slurring of speech,占70％)；头昏(dizziness,占61％)；精神错乱(mental confusion,占35％)；过度兴奋(hyper－excitability,占26％)；不愉快感觉(unpleasant imagery,占26％)；视物模糊不清(blurring of vision,占17％)；负性幻觉(negative hallucinations,占17％)；社交能力下降(decreased sociability,占17％)；焦虑(anxiety,13％)；恶心(nausea,占13％)；失眠(insomnia,占13％)；性欲下降(decreased sexual motivation,占9％)[5，6]。

     综上所述,氯胺酮的梦幻作用是导致滥用的基本因素。这种梦幻作用因滥用者个体精神状况和滥用场景而异,其中既有“正性”的,亦有“负性”的。总的讲,氯胺酮滥用者经历的“负性”作用较“正性”作用多。长期使用氯胺酮的效应类似于其它致幻剂如LSD。有研究表明，氯胺酮可造成记忆缺失、认知功能损害和精神病。这种毒副作用的严重程度常取决于氯胺酮用量[2，3，7，8，13]。动物实验表明，氯胺酮等NMDA受体拮抗剂对神经细胞具有广泛的损害作用，给鼠投以氯胺酮后可使鼠脑神经细胞产生渐进性坏死[1]，另有研究表明，NDMA受体拮抗剂在阿片耐受和阿片依赖中具有一定作用。氯胺酮、PCP和MK801等非竞争性NMDA受体拮抗剂在低剂量时即可抑制鼠阿片耐受和身体依赖性的形成；而某些阿片戒断症状同样可被非竞争性NMDA受体拮抗剂所抑制。但这种抑制作用具有种属差异，如只能抑制齿科动物，而不能抑制松鼠猴的阿片戒断反应[14，15]。

    近年来,随着兴奋剂（包括可卡因、甲基苯丙胺、MDMA等）、γ－羟基丁丙酯(gamma－hydroxybutyrate,GHB)和氯胺酮等与特殊的“社交”和“性环境”(sexual environments)相关的“舞会药”在欧美国家的流行,“娱乐性使用”(recreational use)氯胺酮的问题日益严重,其滥用有愈演愈烈之势。氯胺酮滥用主要是在一些通宵跳舞的娱乐场所,如狂欢舞会(The Raves)中,光顾这些场所的主要是一些青少年亚文化群体[16,17]。1999年以来,氯胺酮已经流入日本、泰国和香港地区。根据目前掌握的信息，除香港将氯胺酮作为一类药品管制外,其它国家作为处方药物(prescription drug)在临床上应用,并无特别管制。

三、 参考文献

    1 Mathias R. Ketamine, PCP, and alcohol trigger widespread cell death in the brains of developing rats .NIDA Notes, 2000, 15(2): 6－7.
    2 Vollenweider FX,Vontable P, Oye I, et al. Effects of ketamine on striatal dopamine. J Psychiatry Res, 2000, 34(1): 35－43.
    3 Newcomer JW, Fanber NB, Jevbovic－Todorovic V, et al. Ketamine－induced NMDA receptor hypofunction as a model of memory impairment and psychosis. Neuropsychopharmacology, 1999, 20(2): 106－118.
    4谭世杰, 主译， 治疗的药理学基础. 上册.北京: 人民卫生出版社, 1987. 270.
    5 Wood M, Wood AJ, eds. Drugs and anesthesia. Baltimore: Williams ＆ Wilkins, 1982. 219－ 225.
    6 Craig CR ,Stitzel RE, eds. Modern pharmacology, 3rd ed. Boston: Little Brawn ＆ Company, 1990. 425－429.
    7 Curran HV, Morgan C. Cognitive, dissociative and psychotogenic effects of ketamine in recreational users on the night of drug use and 3 days later. Addiction, 2000, 95(4): 575－590.
    8 Dalgarnol PJ, Shewan D. Illicit use of ketamine in Scotland. J Psychoactive Drugs, 1996,28(2):191－199.
    9 Klein M, Calderon S , Hayers B. Abuse liability assessment of neuroprotectants. Ann NY Acad Sci, 1999,890:515－520.
    10 Krystal JH,Petrakis IL, Webb E, et al. Dose－related ethanol－like effects of NMDA antagonist, ketamine, in recently dotoxified alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1998, 55(4): 354－360.
    11 Weiner AL, Vieira L , Bayer MJ. Ketamine abusers presenting to the emergency department. J Emerg Med, 2000,18(4): 447－451.
    12 Risner ME. Intravenous self－administration of PCP and related compounds in the dog. J Pharmacol Exp Ther, 1982,221(3): 637－644.
    13 Lahti AC, Koffel B, LaPorte D, et al. Subanesthetic doses of ketamine stimulate psychosis in schizophrenia. Neuropsy_chopharmacology, 1995, 13(1): 9－19.
    14 Trujillo KA. Effects of noncompetitive N－methyl－D－aspartate receptor antagonists on opiate tolerance and physical dependence (Review). Neuropsychopharmacology, 1995, 13(4): 301－307.
    15 Herman BH, Vocci F, Bridge P. The effects of NMDA receptor antagonists and nitric oxide synthase inhibitors on opioid tolerance and withdrawal. medication development issues for opiate addiction(Review). Neuropsychopharmacol_ogy, 1995, 13(4): 269－293.
    16 Weir E. Raves: a review of the culture, the drugs and the prevention of harm. CAMJ, 2000, 162(13): 1843－1848.
    17 Gorman EM , Carroll RT. Substance abuse and HIV. J Assoc Nurses AIDS Care, 2000, 11(2): 51－62.

    收稿日期：2000－12－26