G蛋白偶联受体的配体结合域

　　从微小光子到大分子的多肽激素，激活G蛋白偶联受体的配体在大小和结构上甚远，配体结合G蛋白偶联受体的机制也有很大差别，一些小分子配体（如去甲肾上腺素）其结合点在胞膜深部，并需要TM关键性残基参与，另一些配体则和TM段作表面及N末端区形成不同程度的结合。G蛋白偶联受体与G蛋白作用的胞内结构域系 S5和S6间的第三个胞内环状结构和C末端端被认为特别重要（Fg 2）。

　　G蛋白参与调节离子通道功能

　　G蛋白通过第二信使调节离子通道 许多离子通道的活性受特异的G蛋白的偶联受体激活的影响，在许多情况下通过第二信使起作用，一些离子通道的磷酸化和G蛋白介导的腺苷酸环化酶激活有关，例如Gq激活PLC产生IP3随后释放Ca2+从而影响钙依赖性钾离子通道的活性，在嗅上皮细胞纤毛的离子通透道的门控也受cAMP水平的影响。

　　G蛋白的α亚基直接调节离子通道 大量事实表明，有些离子通道的调节不是通过第二信使途径，而是α亚基和离子通道在细胞膜上直接相互作用的结果，研究表明Ca 2+本身可以直接调节L型钙通道和钾通道的活性，特定的βγ亚基也参与信号转导过程，但单独敲除α亚基可干扰受体介导的抑制作用这说明α亚基对钙电流有抑制作用。

　　G蛋白βγ能够直接调节离子通道 GIRK分子被克隆后。陆续报道G蛋白βr亚基可直接与GIRK分子或其片段结合，最近通过结合运用分子生物学和电生理技术发现GIRK分子中存在多个功能不同的G蛋白的βr亚基调节位点，GRK4339位处和GIRK1333位处是G蛋白的βr重要调节位点之一，M2受体激活后释放的G蛋白βr亚基通过这一位点介导Ach引起的钾电流作用。

　　研究表明：一些神经递质激活其G蛋白的偶联受体，还能够抑制电压依赖N和P/Q型钙通道的开放。在交感神经元或细胞株中表达G蛋白βr亚基而不是αo或αi可以模拟递质βr亚基的细胞，钙通道不再进一步抑制，有实验证据提示G蛋白的βr亚金基能够抑制电压依赖N和P/Q型钙通道的开放。分子生物实验表明：钙通道αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区存在G蛋白βr亚基的调节点。β或r可以和钙αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区融合蛋白结合，定点突变这一区域可以阻断Gβ和钙通道αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区结合。可以阻断GTPrs引起的钙电流抑制，αIB的Ⅰ~Ⅱ连接区合成肽能够减弱G蛋白βr对钙电流的抑制。

　　cGMP水平的调节

　　尽管cAMP和cGMP结构很相似，但鸟氨酸环化酶（GC）和腺苷酸环酶（AC）的结构的调节有很大不同，鸟氨酸环化酶有两种形式：一种像AC般结合在膜上，另一种在胞浆内，结合在膜上的GC为跨膜蛋白，细胞外N末端和多肽结合，一个TM段及含催化区的细胞内C末端，它催化GTP生成为cGMP，内皮细胞上的G蛋白偶联受体激活后，引起PLC的激活，最终引起细胞内钙离子释放，从而激活了钙/钙调素依赖性的一氧化氮合酶（NOS），NOS可催化精氮酸生成一氧化氮（NO），通过细胞膜弥散，内皮细胞产生的NO弥散到邻近的平滑肌细胞作用于可溶性的GC，从而激活鸟苷酸环化酶（可溶性GC催化区域和膜结合性GC的催化区相似，有一个亚铁血红素结构作为NO的受体），cGMP水平升高激活依赖cGMP的蛋白激酶，随后肌蛋白磷酸化使血管松弛，钙也参与调节GC活性，G蛋白激活的cGMP磷酸二脂酶可降低cGMP水平，cGMP减少将使cGMP激活的离子通道暗电流减少，这些钙通道是钠离子通透性的，但对钙离子也有通透性。

　　疼痛与G蛋白

　　疼痛是机体健康受到威胁的信号，疼痛过程中机体内部许多生化物参与活动，其活动机制十分复杂，可能为神经介质的生化物。

　　（1）乙酰胆碱（Ach）

　　（2）氨基酸类：r-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸、门冬氨酸

　　（3）单胺类：5-HT、组织胺、DA、AE、NE等

　　（4）肽类：内啡肽、脑啡肽、P物质、前列腺素等

　　直接致痛的内源生化物质

　　（1）无机盐类：钾离子、氢离子、钙离子

　　（2）胺类：5-HT、NE、组织胺、Ach

　　（3）肽类：缓激肽、+肽、P物质、前列腺素和加压素

　　（4）腺苷类：ATP、ADP、AMP

　　疼痛一与G蛋白偶联受体结合有关 研究发现组织损伤后，中枢神经系统对正常的无害性刺激的反应增加强，不仅是损伤区的机械和热刺反应过强而且未损伤区的机械刺激发生过强反应，这提示在疼痛产生时，中枢神经系统并不是固定不变的，而是可塑的，有研究机体的疼痛发生发展与细胞第二信使存在密切联系，痛觉递质与G蛋白偶联受体结合有关。

　　大量研究表明脊髓G蛋白偶联受体如代谢型谷氨酸和神经肽受体在伤害信息的传导过程中发挥着重要作用，Melley等在大鼠的研究发现复合给予代谢谷氨酸受体激动剂转ACDD和非NMDA受体激动剂AMPA能诱发机械性痛觉过敏，而Nellgebauer等研究发现给予代谢型谷氨酸受体拮抗剂L-AP3后能够递转脊髓背角神经元的敏感化，NK1受体激动剂P物质（SP）作为一种痛觉递质在伤害性刺激时在脊髓大量释放，动物行为研究表明在鞘内注入微量SP后能引起疼痛样反应，并诱因导Fos蛋白在脊髓背角的表达，Neugeboyer等的研究显示鞘内或全身给NK1或NK2受体拮抗剂降低因炎症所诱发的脊髓背角神经元的敏感化，上述实验结果间接地证实了脊髓的G蛋白偶联受体在伤害性信息传递中的重要性。Sluka等在大鼠的研究经微透析纤维脊髓给予非选择性G蛋白抑制剂GDP-β-s，发现以剂量依赖性方式递转皮下注射，辣椒素所诱导的机械性异常疼痛，进而有作者认为，作用于兴奋性G蛋白的抑制将使作用细胞内第二信使的活性降低，从而减轻脊髓背角的敏感化，也可能减轻外围伤害性刺激所导致的中枢敏感化，Yan等在大鼠的研究表明肌注prosaptide D5缓解大鼠神经病理性疼痛模型的热痛觉过敏的作用是通过调节百日咳毒素敏感G蛋白机制调节的电压依赖性钙通道所介导的。Spnlos等在小鼠的研究也发现没食子酸乙醚所产生的剂量依赖性全身，骨髓和脊髓上的抗伤害作用出可能是通过激活K+通道和Gi/o百日咳毒素机制所介导的。

　　通过G蛋白偶联受体调节镇痛作用

　　机体（特别是脑内）的蕈毒碱性、胆碱性、阿片能、肾上腺能、多巴胺能嘌呤能及五羟色胺能受体均可与G蛋白及偶受体结合而参与神经调节。图表1-1-1（图经典型神经递质受体的药理学效应分型）