2.3 谷氨酸与γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）是中枢神经系统的抑制性递质。可以抗焦虑、抗惊厥，对维持中枢神经系统的正常功能具有重要意义。资料显示GABA 也参与阿片依赖，并可以抑制纳洛酮催促的戒断症状（Zarrindast 等. 1999）。在吗啡戒断时, GABA 释放增加，GABA 神经元抑制性突触后电位的幅度和频率均增加。VTA 内中间神经元上的阿片受体的激活抑制了GABA 中间神经元的活动，减少GABA 的释放，使VTA 中的多巴胺能神经元脱抑制，导致NAc 内的DA 释放增加，参与阿片类药物戒断过程（Bonci 和Williams. 1997）。另有研究报道吗啡一次性给予和慢性多次给予可抑制NAc 内非囊泡性GABA 释放，且该作用在停止吗啡给予后仍持续存在，并促进吗啡依赖的产生。GABA 激动剂baclofen 可抑制吗啡依赖的戒断症状，提示阿片类依赖的戒断可能涉及GABA 的改变（Acquas 等，1992）。GABA 转运体过度表达时，小鼠奖赏效应和纳洛酮催促的躯体依赖症状也大为减弱（Schoffelmeer 等. 2001；Hu 等. 2003）。单独应用GABAB 受体的拮抗剂2-OH-saclofen 显著增加细胞外的DA，提示VTA 内的DA 能神经元被内源性GABA 紧张性抑制。VTA 内应用baclofen 激活GABAB 受体可阻断海洛因引起的自身给药行为、NAc 内的DA 释放和吗啡引起的条件位置偏爱（CPP）。可见VTA 内的GABAB 受体在介导阿片类药物依赖中起到关键作用。解剖学研究显示，NMDA 和非NMDA 受体均位于突触后的GABA 能投射神经元上；来自PFC 的谷氨酸能投射与中等棘突的GABA 能神经元可形成兴奋性突触（Xi 和Stein，2002）。兴奋性氨基酸（谷氨酸）和抑制性氨基酸（GABA）之间的平衡决定了神经元的状态和反应。以上研究提示，谷氨酸可以通过激活NMDA/AMPA受体，兴奋NAc 内的GABA 能神经元，增加VTA 内GABA 的释放，抑制VTA 内DA 神经元活动，参与阿片类药物依赖的形成。
2.4 谷氨酸与P 物质
P 物质（Substance P，SP）广泛分布于中枢和外周神经系统以及外周组织中，是一种重要的感觉神经递质。形态学研究表明，中脑边缘多巴胺通路上存在多种神经递质，包括谷氨酸和SP；还有研究表明，二者在其他脑区也存在共存现象，VTA 内含SP 的神经纤维与多巴胺能神经元形成突触联系；NAc内存在中等密度的速激肽免疫活性纤维（Otsuka 和Yoshioa.1993）。提示SP 可能在中脑边缘系统多巴胺通路有一定的作用。研究表明在NAc 内SP 可作用于NK-1 受体，通过间接增加细胞外DA 和腺苷水平抑制兴奋性突触传递（Kombian 等.2003）。最近的研究发现，前速激肽原（PPT）A 基因敲除可减少刺激引起的δ 阿片受体的表面插入，并取消δ 阿片受体介导的脊髓镇痛和吗啡耐受。提示阿片和速激肽系统之间存在直接联系，可能是通过速激肽/δ 阿片受体相互作用产生的[19]。小鼠NK1 受体敲除可降低吗啡引起的条件位置偏爱（CPP）评分，并影响吗啡奖赏行为（Gadd 等. 2003）。行为学研究发现，7 肽和11 肽的SP 可减轻阿片奖赏和依赖中的多种躯体戒断症状。7 肽SP 还可显著减少NAc 和前皮层的多巴胺D2 受体转录（Zhou 等. 2003）。给VTA 区微量注射SP 的N-末端活性片段（该片段具有SP 样作用）可以引起吗啡戒断鼠NAc 内DA 及DA 代谢物的含量增高，可见SP 的N-末端活性肽可以增加吗啡戒断鼠NAc 内DA 的释放和DA 的代谢，且该活性物质还可减弱吗啡依赖鼠的戒断症状，其机制可能与谷氨酸能传递有关（Zhou 等.2002）。还有研究发现，脊髓背角神经元SP 对谷氨酸的效应有增强作用，可以引起脊髓背角神经元对重复刺激C 类纤维表现出传入冲动的反应性呈现进行性增加，称为“上发条”现象 (wind-up)，这是中枢敏化的重要机制（Dougherty 等. 1993）；Carlton 等（1998）在脊髓的研究发现，局部注射SP 可以加强谷氨酸诱发的伤害性行为学反应。也有报道在外周局部注射谷氨酸可和SP 产生协同作用，增加初级传入纤维的放电[20]；谷氨酸单钠灌胃可引起皮层、海马和杏仁核等部位的前速激肽原A mRNA（PPT A mRNA）表达增加[21]。以上资料均提示谷氨酸和SP 之间存在协同作用，但二者之间在阿片依赖中的相互作用还有待于进一步研究。
综上所述，谷氨酸及其受体系统可以通过调节细胞内信号转导过程，以及与其他神经递质相互作用，共同参与阿片类药物依赖的形成和发展。研究谷氨酸及其受体在阿片类药物依赖中的作用已经成为解决药物依赖问题的一个新方向，它有助于进一步加深对阿片类药物依赖机制的认识，同时也为开发非阿片类的新型戒毒药物提供了新的思路和理论依据。
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