2、代谢型谷氨酸受体在阿片类药物依赖和戒断中的作用

    大量研究多集中在iGluR 的作用方面，关于mGluR 在药物依赖方面多研究较少。根据目前的资料初步认为，第一组mGluR（mGluR1 和mGluR5）可正性调节脑内的奖赏环路，参与药物奖赏作用的形成。第一组mGluR 在伏隔核的壳部和核部的投射神经元和中间神经元均有广泛表达，这为其在奖赏相关行为和药物成瘾中的调节和治疗作用提供了形态学基础[10]。Palucha 等发现mGluR5 受体拮抗剂MTEP 可以剂量依赖地抑制纳洛酮诱发的吗啡戒断症状[11]。第二组mGluR（mGluR2 和mGluR3）可负性调节脑内的奖赏环路，参与药物依赖和戒断时条件性厌恶反应的形成。有研究发现，第二组mGluR 的激动剂LY379268 可减少可卡因引起的觅药行为[12, 13]；抑制性突触前mGlu2/3 受体激动剂可抑制戒断后的觅药和复吸[14]。也有研究报道，阿片戒断形成中第二组mGluR 的数目和功能上调。Zhou 和Barr[15]

　　研究发现，第二组mGluR 的激动剂对7、14 和21 天龄的大鼠的吗啡戒断行为均有抑制作用。但也有相反的报道，慢性给予于可卡因可降低NAc 中第二组mGluR 的功能（Robbe.2002）。可见关于第二组mGluR 在药物依赖的形成中还表现出复杂的作用[8]。第三组mGluR因为缺乏选择性的激动剂和拮抗剂，所以其在药物依赖过程中的作用尚少见文献报道。总之，mGluR 在药物成瘾形成的有关病理过程中的作用机制还有待于进一步研究。

　　三、谷氨酸受体在阿片类药物依赖和戒断中的作用机制

    目前对谷氨酸参与阿片类药物依赖机制的研究主要集中在胞内信号转导及与其他递质的相互作用两个方面：

　　1、谷氨酸受体与细胞内信号转导系统的关系

　　有大量研究显示，谷氨酸受体的激活可以引起细胞内Ca2+浓度的改变，而胞内Ca2+浓度的升高参与了多条细胞内信号转导通路，包括：

　　（1）激活NO-cGMP 信号转导系统[16]。依赖性药物反复给药可使中枢神经元细胞内Ca2+浓度显著升高，从而激活一氧化氮合酶（NOS），使NO 增加。NO 可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，产生cGMP。cGMP 是一种重要的细胞内第二信使物质，它可以直接调节离子通道，或作用于依赖cGMP 的蛋白激酶，或通过影响磷酸二酯酶，改变cAMP 含量，从而引起戒断症状（Kotecha 和MacDonald. 2003）。也有资料表明NO 可通过易化突触前NMDA 受体，增加谷氨酸的释放，形成正反馈环路，参与阿片类药物依赖和戒断。

　　（2）谷氨酸受体还可通过活化AC-cAMP-CREB 通路和MAPK 通路诱导基因表达改变，导致神经元突触可塑性发生变化，从而参与阿片依赖和戒断的形成（Wang 等. 1999）。

　　长期慢性给予吗啡可使cAMP 浓度增加、cAMP 依赖的蛋白激酶（PKA）浓度增加以及cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）增加，从而激活转录，导致依赖和戒断症状的出现。离子型谷氨酸受体，尤其是NMDA 受体还可以通过一系列生化途径活化MAPK 通路，包括Ca2+敏感的Ras-鸟嘌呤核苷释放因子、Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ和磷酯酰肌醇3 激酶（PI3K）。而代谢型谷氨酸受体也可激活MAPK 途径，但主要是通过Ca2+不敏感途径引起受体酪氨酸激酶的激活[17]。

　　（3）PKC 的激活和转位。NMDA 受体可激活PKC，PKC 可作为转录因子进入细胞核内，启动PKC 基因家族，通过PKC 转位，引起Gia2 蛋白的磷酸化，导致阿片受体脱敏（Pei 等. 1998）。

　　2、谷氨酸和其他递质在阿片类药物依赖中的相互作用

　　2.1 谷氨酸与内阿片肽

　　内阿片肽系统是阿片类药物依赖产生的主要神经递质之一，阿片类药物依赖性的产生与体内内源性阿片肽活性改变有关。μ 阿片受体广泛分布VTA 和NAc，阿片类药物进入体内与该区内源性μ 阿片受体结合激活脑奖赏回路，产生吗啡的奖赏效应。吗啡长期处理培养细胞可引起细胞表面的δ 受体数目减少和μ 受体下调，使得阿片受体由非活动状态转变为活动状态。Trujillo（1991 年）报道非竞争性NMDA 受体拮抗剂MK-801 能抑制慢性吗啡处理导致的镇痛耐受，预先给予MK-801 能消除吗啡依赖小鼠的戒断症状。阿片与NMDA受体竞争性或非竞争性拮抗剂联合给予可阻断阿片的痛觉耐受和躯体依赖，甚至可阻断阿片的觅药行为（Nestler 等. 2001）。全身性给予AMPA 受体拮抗剂DNQX, CNQX, LY293558,LY215490 也可减弱吗啡的戒断症状（Bisaga 等. 2001）。有资料表明，高浓度的阿片受体激动剂或拮抗剂能直接与NMDA 受体结合，表现出谷氨酸受体非竞争性激动剂和拮抗剂的特点。NAc 内某些神经元释放的脑啡肽，可以作用于μ 和δ 受体调节谷氨酸释放。NMDA受体的拮抗剂MK-801 能抑制吗啡依赖大鼠的μ 受体下调。以上研究均提示，谷氨酸受体与阿片受体之间存在相互作用，共同参与阿片类药物依赖过程。关于谷氨酸受体和阿片受体相互作用的机制目前主要认为存在于突触后，二者可共存于同一神经元，也可能通过阿片类物质作用于其受体导致中间神经元脱抑制，释放谷氨酸，再激活谷氨酸受体。还有人认为阿片类药物作用于其受体，通过Gi、Gs 抑制腺苷酸环化酶（AC），降低cAMP 浓度，引起PKC 激活或转位，PKC 的激活可以解除Mg2+对NMDA 受体的阻断，从而激活NMDA受体。但目前关于谷氨酸受体对阿片受体调节的研究比较少，且结果不完全一致（Bhargava等. 1995；Wong 等. 1996），有待于进一步研究。

　　2.2 谷氨酸与多巴胺

　　大量的实验表明，多巴胺（dopamine，DA）是药物依赖产生过程中一种重要的神经递质。吗啡依赖大鼠戒断状态时血液中DA 含量明显高于正常大鼠；脑内微透析发现，吗啡可使DA 释放增加。形态学研究发现，在mPFC、腹侧纹状体和NAc 内存在谷氨酸能和多巴胺能的轴-轴突触联系，这就为谷氨酸与DA 在中脑-边缘系统DA 通路中的相互作用提供了形态学证据（Bouyer 等. 1984； Goldman-Rakic. 1999）。解剖学和电生理学证据表明，谷氨酸和DA 可以共同释放，对神经可塑性表现出长时程调节作用[18]。局部给予谷氨酸可增强NAc 内DA 释放；电刺激杏仁外侧基底核（BLA）可通过投射到NAc 的谷氨酸能纤维增加NAc 内的DA 水平；而且这种效应能被NAc 内谷氨酸受体拮抗剂灌流所阻断。激动VTA 内离子型和代谢型谷氨酸受体可引起动物探索性行为增加，NAc 和mPFC 内DA 水平升高。以上大量研究结果均提示，谷氨酸可以通过其受体易化DA 的释放，参与药物依赖和戒断过程。应用谷氨酸受体的拮抗剂可减弱多数的戒断症状。但也有研究发现，应用谷氨酸受体拮抗剂会增加戒断时的运动增强（Narayanan 等. 1995；Kretschmer 等.1999；Ungless 等.2001）。与以上研究一致的是，我们的研究也发现VTA 内给予谷氨酸受体的拮抗剂MK-801 或DNQX 可减弱多数的吗啡戒断症状，仅爬壁行为明显增加[7]。目前认为出现这种结果的原因是谷氨酸受体拮抗剂可以通过拮抗VTA 和NAc 内的GABA 能中间神经元，降低GABA 能神经元对DA 释放的抑制作用，且这种作用掩盖了谷氨酸直接兴奋VTA内DA 神经元的作用，因此表现出对DA 神经元的抑制作用。