药物依赖性是以失去控制能力、强迫性连续用药为主要特征的慢性复发性脑疾病（Koob等. 1998），其中阿片类药物滥用在我国比较常见。长期滥用阿片类药物能够导致严重的身体依赖和精神依赖，具有很强的社会危害性。因此，对阿片类药物依赖和戒断机理及治疗的研究一直是医学界研究的热点。

    国内外对阿片类药物依赖的神经生物学基础进行了广泛的研究，认为中脑-边缘系统多巴胺通路是阿片类药物精神依赖形成的轴心部位，是强化效应的最后通路，在阿片戒断中发挥着重要的作用（Grant 等. 1996；Harris 等. 1994；De Vries 和Shippenberg，2002）。中脑-边缘系统多巴胺通路由腹侧被盖区（ventral tagmental area，VTA）多巴胺神经元胞体和它的纤维投射部位伏隔核（nucleus accumbens，NAc）及内侧前额皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）组成，其中VTA 和NAc 是多种奖赏效应的共同通路，是中脑-边缘系统多巴胺通路中最重要的两个核团。VTA 主要起源于A8—A10 细胞群，接受来自皮层、丘脑、纹状体、边缘系统及脑干结构的传入投射，并投射到伏隔核、内侧前额皮质、梨状皮质、海马、内嗅皮层、杏仁核、僵核及脑干区（包括蓝斑、臂旁核和中缝核）等部位。

    VTA 内除存在极其丰富的多巴胺（DA）能神经元外，还含有γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸能神经元[1--3]。在接受奖赏效应刺激时，VTA 神经元的不规律放电会改变为高频爆发式放电， 导致VTA 投射区的DA 释放增加[4]。因此NAc 是造成成瘾药物精神依赖的关键所在，可分为壳部、核部和吻侧柱。NAc 除了接受VTA 的纤维投射外，还接受杏仁核、内侧前额皮质、海马和部分丘脑核团的传入投射。NAc 内的神经元主要是GABA 能神经元。

　　NAc 的壳部主要接受VTA 的多巴胺能投射，核部则主要接受来自杏仁核和海马的兴奋性谷氨酸能传入纤维（Kalivas 等. 1993； Ma 等. 2003）。近年来研究发现，多种神经递质及其受体系统参与调节中脑-边缘系统多巴胺通路的神经元活动。这些神经核团和神经递质形成复杂的神经网路，进而影响药物依赖形成过程中细胞内的信号转导，参与阿片类药物依赖的形成和发展[5-7]。谷氨酸（glutamate，Glu）是神经系统中广泛分布的感觉神经递质之一，也是脑内最重要的兴奋性氨基酸，参与信息传递和物质代谢，也参与调节阿片类药物依赖和戒断形成中的有关病理生理学过程。本文仅就谷氨酸及其受体系统在阿片类药物依赖中的作用进行综述。

　　一、谷氨酸受体分型

    谷氨酸受体分为两大类：离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）。

　　离子型谷氨酸受体是配体门控离子通道，分为三种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）型、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）型和海人藻酸（kainic acid，KA）型，后两种也统称为非NMDA 受体。其中NMDA 受体是由基本亚基（NR1）和调节亚基（NR2）共同组成的异四聚体或异五聚体。NR1 亚基是脑内NMDA 受体的共有亚基，NR2 的基因有4 种，即NR2A、NR2B、NR2C 和NR2D。编码NMDA 受体亚基的另一基因家族的两个成员最近被克隆，命名为NR3A 和NR3B，可能也参与了NMDA 受体的组成。NMDA 受体的药理学多样性是由组成异聚体的NR2 亚基的特异性决定的（Madden. 2002；Myers 等.1999；Sucher 等. 1996）。

　　代谢型谷氨酸受体属于G 蛋白偶联受体，序列除具备7 个特征性的跨膜区外，和其他G蛋白偶联受体之间无同源性，构成G 蛋白偶联受体的一个新家族。根据序列相似性、激动剂的作用强度次序和胞内信号转导机理，8 种代谢型谷氨酸受体分为三组：第一组（mGluR1，5）主要通过活化磷脂酶C（PLC），将膜内的磷酸肌醇（PI）水解为胞内第二信使甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。第二组（mGluR2，3）和第三组（mGluR4，6，7，8）受体激活时抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP 减少；或增强Gs 蛋白偶联受体对腺苷酸环化酶的激活，增加cAMP 的生成。mGluR 还可刺激cGMP 生成，激活磷酯酶D 和刺激花生四烯酸的释放（Conn 和Pin. 1997；Jingami 等，2003；Madden, 2002；Pin 和Acher，2002）。

　　二、谷氨酸受体在阿片类药物依赖和戒断中的作用

    研究表明，药物依赖可增强谷氨酸能的投射。在药物戒断时被增强的谷氨酸能投射引起药物戒断后的复吸，尤其是NAc 内谷氨酸介导的传递的增加可能促进戒断时的觅药复吸行为[8]。Suaud-Chagny 等人（1992）在VTA 内微注射谷氨酸引起动物探索性运动行为增强，并可增加NAc 和mPFC 内多巴胺的释放。提示谷氨酸在阿片类药物依赖和戒断的产生中具有重要作用。

　　1、离子型谷氨酸受体在阿片类药物依赖和戒断中的作用

    大量文献报导，谷氨酸能信号转导调节药物适应过程，从而产生药物的耐受和依赖，阿片的耐受和依赖也不例外。Koyuncuoglu（1999）等的研究显示，吗啡依赖动物脑内NMDA受体上调，非竞争性NMDA 受体拮抗剂MK-801 的抗吗啡依赖作用可能与其下调NMDA受体有关；而纳洛酮治疗阿片依赖除了与其拮抗阿片受体的作用有关外，与其下调NMDA受体也有密切关系。Western Blot 和微量透析实验结果表明：慢性、间歇性服用吗啡、可卡因等依赖药物可提高VTA 内谷氨酸的水平，上调AMPA 受体亚型GluR1 和NMDAR1 在VTA 内的表达（Fitzgerald 等. 1996；Kalivas 和Duffy. 1998）。阿片与NMDA 受体竞争性或非竞争性拮抗剂联合给予可阻断阿片的痛觉耐受和躯体依赖，甚至可阻断阿片的觅药行为（Nestler. 2001）。Bisaga（2001）进一步研究表明NMDA 受体介导的谷氨酸能信号转导参与了人类吗啡依赖过程的形成和维持，且全身性给予AMPA 受体拮抗剂DNQX、CNQX、LY293558、LY215490 也可减弱吗啡的戒断症状；Rasmussen 等人（1995）经腹腔或侧脑室微注射离子型谷氨酸受体拮抗剂MK-801、CNQX 可抑制吗啡依赖鼠的戒断症状；Tokuyuma等人（1996；2001）给吗啡依赖鼠脑室内灌注谷氨酸，可引起类似纳洛酮诱发的戒断症状；在该实验中还证明，谷氨酸和纳洛酮诱发的戒断症状可被NMDA 受体拮抗剂MK-801 完全阻断。Xi 等（2002）给VTA 内微注射离子型谷氨酸受体拮抗剂MK-801 或DNQX 可减弱海洛因成瘾后的强化作用；还有研究表明，NMDA 受体拮抗剂MK-801 可抑制吗啡产生的位置偏爱，可见VTA 内离子型谷氨酸受体参与阿片的精神依赖。我们的研究发现，NMDA受体拮抗剂MK-801 或非NMDA 受体拮抗剂DNQX 微量注射于吗啡依赖大鼠VTA 内，阻断离子型谷氨酸受体后，可部分地减弱纳洛酮诱发的吗啡戒断症状，提示VTA 内NMDA受体和非NMDA 受体均参与吗啡戒断过程 [9]。以上实验证据表明，中枢释放的谷氨酸在阿片戒断行为表现上具有重要的作用，且该作用受到离子型谷氨酸受体的调节。