【摘要】药物成瘾和滥用是当前世界最严重的公共卫生问题之一，禁毒与戒毒已成为全球关注的社会热点。阿片类是我国药物滥用者使用最多的成瘾物质，但其成瘾的机制尚不完全清楚。本文从相关受体、神经递质、基因表达、突触的可塑性变化等方面综述了近年来阿片成瘾机制的研究进展。

　　【关键词】阿片 成瘾

　　阿片成瘾是一种机体反复与阿片类药物接触引起的慢性复发性脑病，其主要特点是强迫性药物使用、持续性渴求状态和对药物渴求控制力的减弱。

　　成瘾一旦形成，可持续终生，戒毒后的高复吸率提示成瘾是脑功能长期性改变的结果。

　　一、阿片受体系统

　　吗啡类物质可与三种阿片受体亚型(μ、δ、κ)结合并发挥药理作用。研究发现，μ阿片受体(MOR)激动剂吗啡、海洛因等及δ阿片受体激动剂(DOR)52脑啡肽等可使动物产生条件性位置偏爱(conditionedplacepreference，CPP)行为，且均可诱发自身给药行为，而阻断两种阿片受体可减弱这种行为，这些研究说明MORPDOR共同介导了阿片奖赏效应。但目前认为阿片成瘾主要与μ受体有关。去除μ受体基因的小鼠对吗啡不产生耐受和依赖。其具体机制还不清楚，有研究发现长期激动μ受体和δ受体会引起细胞内发动蛋白(dynamin)水平的不同变化，长期激动μ受体会引起发动蛋白的过表达，并从细胞内向质膜移位。这可能是μ受体和δ受体在阿片成瘾中作用机制不同的原因之一〔1〕。κ阿片受体(KOR)的作用与MOR和DOR相反，KOR激动剂如U250488可使大、小鼠产生明显的条件位置厌恶(conditionedplaceaversion，CPA)行为，而低于位置厌恶效应剂量的KOR激动剂能减弱吗啡诱导的CPP〔2〕。伏隔核(NAc)内给予KOR激动剂可抑制DA释放，在中脑腹侧被盖区(VTA)内给药则无效，推测此抑制作用是由VTA发出的DA能末梢的突触前KOR介导的。在正常生理状态下内源性阿片肽与阿片受体相互作用，调节并保持着机体各系统间的功能平衡。但外源性阿片类物质能作用于体内阿片受体系统，使用药者产生明显的欣快感，进而引发强烈的药物渴求，此作用被称为阿片类物质的正性强化效应或奖赏效应。

　　二、神经递质系统

　　1、多巴胺(DA)递质系统

　　阿片成瘾的形成与其强大的奖赏效应密切相关。阿片奖赏系统涉及中脑腹侧被盖区(VTA)、NAc、弓状核、杏仁核、蓝斑、导水管周围灰质、额前皮质(prefrontalcortex，PFC)等脑区及核团。

　　许多研究表明，中脑边缘DA系统是启动阿片正性强化效应的重要脑区。电生理学研究证实，吗啡全身用药可使VTA内DA能神经元放电增加，且能增加NAc内DA释放与代谢。用CPP模型发现，VTA内注射吗啡能产生奖赏效应，此作用可被全身或VTA内注射纳洛酮所阻断。吗啡诱导的CPP能被DA拮抗剂或神经化学损毁NAc所阻断。其机制可能为:生理状态下，VTA的DA能神经元受到γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的紧张性抑制，吗啡等阿片类药物通过激动GABA能中间神经元上的μ受体抑制该神经元活动，从而解除GABA能神经元对DA能神经元的紧张性抑制，由此激活VTA的DA能神经元，增加其投射靶区NAc内DA的释放，作用于多巴胺D1受体完成阿片的奖赏效应。

　　DA受体属于G蛋白偶联受体，包括D1和D2为代表的两类受体，D1型受体包括D1、D5受体；D2型受体包括D2、D3、D4受体。D1和D2在药物成瘾中发挥不同功能。在初始用药时，是DA和D1结合，主要激活G蛋白介导的离子通道，使产生欣快感，介导奖赏效应;DA还可以和D1结合，通过Gs蛋白与AC正偶联，使AC活性增加，胞内cAMP水平增加，进而磷酸化转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，反馈调节D1，降低其活性;成瘾后，DA结合D2，通过GiPo蛋白使AC活性抑制，通过另外的途径强化D2受体活性，以及介导其它的离子通道，从而强化觅药〔3〕。因此，D2受体与药物引起的渴求和觅药行为更为密切。近来有报道D1受体激动剂SKF82958可以阻滞吗啡依赖大鼠纳络酮诱导的位置厌恶，并能减轻戒断症状。其机制可能与吗啡依赖时，激动D1受体可以促进伏隔核内AMPA受体GluR1亚单位的磷酸化有关〔4〕。近年来D3受体在药物依赖中的作用受到关注。D3受体激动剂如72OH2DAPT可以抑制吗啡引起的运动增强效应。D3受体基因敲除小鼠的基础活动性增加，对海洛因、可卡因敏感性增强，也证明了D3受体参与阿片成瘾。

　　2、氨基酸类神经递质系统

　　VTA的DA能神经元除接受抑制性GABA能神经调节外，还接受来自PFC、桥脑脚区、丘脑底核的兴奋性谷氨酸(GLU)能输入调节。研究表明，GLU可以强化中枢兴奋剂等药物的奖赏效应，促进药物滥用。阻断内源性GLU的分泌可以抑制吗啡诱导的腹侧被盖区DA的释放。Tzschentke等给SD大鼠注射吗啡建立了稳定的CPP，若同时合并使用利鲁(riluzole)，抑制突触前谷氨酸释放，则抑制了吗啡CPP的形成。非特异性地阻断谷氨酸能传递可抑制吗啡CPP的形成，说明谷氨酸参与了吗啡的精神依赖。有研究证明，长期使用吗啡可以引起NMDA谷氨酸受体亚单位如NR1、NR2A和NR2B的基因表达和蛋白质水平发生变化，且这种变化具有脑区特异性。目前国内外已经利用分子生物学技术，证实了NMDA谷氨酸受体NR2A、NR2B亚单位参与阿片类物质滥用引起的耐受、依赖、戒断综合症。NR2A的反义核苷酸抑制了吗啡成瘾后的戒断症状。NR2B单克隆抗体证实NR2B亚单位参与了吗啡条件位置偏爱的表达。另外，NMDA受体的NR2B亚单位在吗啡诱导奖赏中的作用与自然奖赏相比更为重要，NR2B拮抗剂可能会对吗啡滥用起到一定的治疗作用〔5〕。

　　γ2氨基丁酸(GABA)是中枢内典型的抑制性神经递质，GABA能神经元释放后可通过突触后抑制减少下一级神经元的兴奋。GLUPGABA代表脑内兴奋性和抑制性神经系统的平衡状态。大鼠吗啡成瘾时脑中GLU和GABA含量变化具有脑区特异性，这些变化集中于额叶皮层、下丘脑、伏隔核和丘脑等与奖赏作用关系密切的脑区。变化趋向都表现为GLU和GABA含量的下降，但其程度不同。伏隔核中的GABA含量显著下降，GLUPGABA值显著升高，表明吗啡精神依赖时伏隔核处于去抑制状态〔6〕。

　　3、去甲肾上腺素(NE)递质系统

　　在阿片类药物对中枢神经系统的影响中，去甲肾上腺素发挥了重要的作用。在吗啡诱导的CPP试验中，α2肾上腺素受体阻滞剂育亨宾增强了，而α1受体拮抗剂哌唑嗪和α2受体激动剂可乐定逆转了吗啡诱导的CPP。缺少α1b肾上腺素受体的小鼠对吗啡的奖赏效应没有应答〔7〕。这些事实证明皮质去甲肾上腺素在阿片类药物的奖赏效应中可能发挥了重要作用。Ventura等使用脑内微透析法测得吗啡可以增强中部额前皮质内NE和DA的释放，以及伏隔核内DA的释放，选择性的耗竭中部额前皮质的去甲肾上腺素能输入，能够抑制吗啡诱导的伏隔核内DA的释放。同时还发现选择性的耗竭中额前皮质的去甲肾上腺素能输入，能够抑制吗啡诱导的CPP和CPP熄灭试验后觅药行为的复发〔8〕。

　　由此可见额前皮质NE传递的完整性是吗啡诱导的奖赏效应、复吸以及伏隔核中多巴胺释放的一个必要条件。

　　4、乙酰胆碱(Ach)递质系统

　　动物实验表明，吗啡急性用药时不同脑区Ach释放量均减少，细胞外Ach含量明显降低。然而纳络酮诱发戒断反应时细胞外Ach明显增加，提示阿片急性用药抑制神经细胞释放Ach，导致Ach积聚在突触前神经元内，导致突触后胆碱能受体超敏。

　　停药或者使用阿片类阻断剂后，抑制Ach释放的作用取消，大量的Ach释放至突触间隙，参与戒断反应。而反复的吗啡用药可以长期增强NAc内多巴胺能和Ach能的神经传递。提示Ach可能通过影响GABA能神经突触参与调节吗啡引起的多巴胺释放过程〔9〕。投射到VTA和黑质致密部的胆碱能神经主要起源于两个中脑脑桥核团，桥脚被盖核和被盖外侧核。VTA区域多巴胺神经元上含有胆碱能受体(包括烟碱和毒蕈碱M5-受体)，VTA和黑质密部局部注射非选择性毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱均能抑制吗啡引起的伏隔核和纹状体内多巴胺的释放。此外，M5-受体是已知存在于VTA多巴胺神经元上唯一的毒蕈碱乙酰胆碱受体，对多巴胺神经元调控释放多巴胺起重要的作用。M5-受体基因敲除小鼠不能建立吗啡条件性位置偏爱，提示M5-受体参与了吗啡成瘾过程。

　　三、基因表达的适应性改变

　　已知多种转录因子参与了吗啡耐受、敏化过程，目前认为有两种转录因子与成瘾关系最为密切。分别是cAMP反应元件结合蛋白(Cyclic2AMPresponse2element2bindingprotein，CREB)和ΔFosB。

　　CREB的活化意味着cAMP途径的上调，然而这个过程似乎是相对短时程的，药物戒断后几天或一周就可恢复正常。有学者认为，CREB的调节及随后的基因表达的变化可能是阿片类药物引起的细胞内长期适应性变化的基础。但也有研究发现，在吗啡诱导的戒断反应中，CREB缺陷小鼠戒断症状明显减轻，蓝斑神经元兴奋性降低，而在吗啡和可卡因诱导的CPP中，与正常对照组相比没有差异。作者认为CREB的活化加重了成瘾药物诱导的戒断反应，而可能不参与其奖赏效应〔10〕。ΔFosB是Fos转录因子家族的一个成员，其与Jun家族的另一成员构成二聚体，形成激动蛋白(Activatorprotein21，AP21)转录因子复合体。此复合体可以改变某些基因的表达。例如，编码AMPA谷氨酸受体亚单位GluR2、强啡肽和周期蛋白依赖激酶25(Cdk5)的基因等。ΔFosB的表达是已知使用成瘾药物后大脑的最长时程的分子变化。但ΔFosB以恒定速度水解，在药物戒断后1至2个月恢复正常。这意味着ΔFoB单独作用不可能中介大脑发生的长期的功能改变以及与成瘾相关的行为变化。

　　阿片用药引起基因表达的改变必然会引起神经元及突触的形态、结构及其功能的改变，并对突触兴奋传递产生重要影响。Ammon等使用DNA微阵列技术分析了吗啡慢性用药后及其纳络酮戒断后大鼠额皮质中约8000个基因的表达变化，发现吗啡递增剂量用药10天后额皮质中有14种基因的表达是原来的2倍及以上，这些基因主要用来编码热休克蛋白(Gsp70、27、40、105等)，此外还编码肌球碱性蛋白轻链，活性和神经递质诱导立早蛋白3(Ania23)，细胞骨架关联活性调节蛋白Arc，核孔蛋白P23和生理节律蛋白rper2等。纳络酮戒断反应时，热休克蛋白家族基因表达被逆转，上调表达的基因大部分用来编码转录因子，如krox20、CREM、NGFI2B、IKB等。只有小部分基因在纳络酮戒断之后持续性高表达，其中包括arc、ania23、rper2，因此作者认为阿片依赖中神经系统的长期适应性改变并不主要依赖于编码神经递质、受体、离子通道蛋白的基因上调，而在于突触连接结构和方式的改变〔11〕。

　　四、突触的可塑性变化

　　滥用药物引起的神经系统的适应性变化与突触可塑性密切相关，神经元突触可塑变化的机制还不完全清楚，但是大量研究证明滥用药物可以引起脑蛋白质表达的改变，例如吗啡可以改变NAc中许多功能蛋白的基因表达，包括细胞骨架蛋白、神经传递相关蛋白、与能量代谢蛋白降解相关的酶等〔12〕。而这种改变在突触的可塑性变化中起关键作用。最近Moron等使用同位素标记亲和标签和串联质谱分析技术观察反复用药后小鼠海马突触后致密区(PSD)蛋白的水平差异。发现吗啡用药导致网格蛋白的水平大幅度增加，同时发现在PSD处AP22和发动蛋白的水平也升高，因为网格蛋白、AP22和发动蛋白参与调节细胞表面受体包括AMPA谷氨酸受体的运输，所以作者推测吗啡用药可以通过改变胞吞相关蛋白质的表达调节谷氨酸能神经突触的可塑性〔13〕。另外有研究指出阿片受体也参与了此过程。通过激活兴奋性突触处的阿片受体，吗啡可以促使预成的树突棘内陷，并减少突触AMPA受体的数量。这种现象可以被μ受体阻滞剂CTOP所阻断。相反阿片拮抗剂纳络酮可以使棘密度增加。即使在钠通道阻滞剂河豚毒素存在的情况下，慢性吗啡处理仍然会降低树突棘密度，提示这种改变不是吗啡通过抑制GABA的释放引起的〔14〕，其确切机制还有待进一步研究。

　　近年来人们对阿片成瘾机制的研究已经取得很多进展，但仍留有许多难点、疑点。是什么样稳定的分子及细胞改变导致了长时程的行为适应?神经突触的可塑性改变怎样参与了神经环路的重建过程?只有在分子、细胞、神经环路及行为水平，动态地观察阿片成瘾的发生、发展过程，才有可能更深入研究和理解阿片类物质的成瘾机制，并为成瘾的治疗提供理论依据和药物作用靶点。

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