【摘要】 本文对P物质、蛋白酶、阿片样肽3种非组胺依赖性瘙痒介质的外周致痒机制进行综述，旨在为慢性瘙痒性皮肤病和其它系统性疾病的抗瘙痒的临床治疗提供理论依据。

　　【关键词】 P物质；蛋白酶；阿片样肽；发病机制；综述文献

　　瘙痒是一种常见的皮肤感觉，是许多皮肤病和系统性疾病的主要症状。一般分为中枢性瘙痒和外周性瘙痒。外周性瘙痒主要是由一些瘙痒介质引起的。肥大细胞脱颗粒释放的组胺，是最早发现的瘙痒介质之一。除了组胺、5羟色胺、白三烯B4、乙酰胆碱、血小板活化因子、白介素2等一些大家熟知的瘙痒介质外，近年的研究还揭示了P物质、蛋白酶、阿片样肽在瘙痒的病理生理过程中所起的重要作用。不同的瘙痒介质，其致痒机制亦不尽相同。本文拟对P物质、蛋白酶、阿片样肽3种主要的非组胺依赖性瘙痒介质的外周致痒机制进行综述，旨在为慢性瘙痒性皮肤病和其它系统性疾病的治疗提供理论依据。

　　1  P物质

　　P物质(substance P，SP)是由11个氨基酸残基组成的神经肽，属于速激肽家族，可与神经激肽（NK）1～3受体结合发挥生物学效应。SP与NK1受体亲和力最大，故NK1受体亦称为SP受体。SP广泛分布于中枢和外周神经系统，主要在脊髓背根神经节中合成，且多存在于Aδ类痛觉和无髓鞘的C类纤维，向上移行至脊髓后角，向下移行至感觉神经的神经末梢。角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞等许多细胞，都能分泌释放SP并能表达相应的受体，同时SP还能促进活性细胞分泌多种细胞因子，从而放大SP的效应［1］。目前研究表明，SP是一种重要瘙痒介质。在特应性皮炎、银屑病、增生性瘢痕等患者的皮损部位中SP含量增高［24］。

　　近年来不少学者对SP的致痒机制进行了探讨。微透析法研究结果显示，把能诱发人瘙痒同样浓度的SP作用于肥大细胞，并不引起肥大细胞脱颗粒释放组胺。正常小鼠与肥大细胞缺陷小鼠皮内注射SP均出现瘙痒反应，且二者的搔抓次数差异无统计学意义［5］。由此可见，肥大细胞及其释放的组胺对SP诱发的瘙痒不起主要作用。Andoh等［5］研究发现NK1受体拮抗剂可抑制SP诱发的肥大细胞缺陷小鼠的瘙痒反应，同时发现SP可使表达NK1受体的小鼠背根神经节细胞内钙浓度升高，此作用可被NK1受体拮抗剂所抑制。Carlton等［6］用免疫组化染色法发现32％的NK1受体存在于无髓鞘的C类感觉神经纤维。推测SP可通过直接作用于初级感觉神经末梢上NK1受体引起瘙痒。

　　花生四烯酸（AA）沿环氧合酶（CO）途径或脂氧合酶（LO）途径生成前列腺素（PGE2）或白三烯B4（LTB4）。Andoh等［7］发现5脂氧合酶抑制剂——齐白通以及LTB4受体拮抗剂——ONO4057可显著抑制SP诱发的小鼠瘙痒反应；但环氧合酶抑制剂——吲哚美辛及PGE2受体拮抗剂不但没有抑制反而增强了瘙痒反应。而以LTB4单独皮内注射，瘙痒动作即刻被诱发。以上结果表明，SP诱发瘙痒动作是LTB4在起作用，可能并无PGE2的参与。目前已发现LTB4受体有两种亚型即BLT1和BLT2，均属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，BLT1与LTB4结合的亲和力比BLT2高得多，BLT1拮抗剂(ONO4057)可明显抑制SP诱发的瘙痒反应。BLT1主要在白细胞内表达，在其它组织器官中很难发现。但最近有研究报道，BLT1在人类皮肤C类神经纤维中亦存在，且主要存在于辣椒素受体TRPV1阳性感觉神经纤维上，并发现如果让LTB4作用于培养的背根神经节细胞，细胞内的钙浓度会增多［9］。刘继勇等［10］用免疫组化、RTPCR、流式细胞仪检测的结果表明，NK1受体在表皮角质形成细胞(keratinocyte，KC)中有表达，阳性部位位于细胞膜及细胞质，且 NK1受体mRNA在KC细胞上的表达要高于在真皮纤维细胞上的表达。这就解释了为什么SP引起的瘙痒也可发生肥大细胞缺乏的皮肤上，且不能被组胺阻断剂所抑制。由此可见，SP与KC上NK1受体结合，激活KC内的花生四烯酸反应生成LTB4，LTB4与传导痒觉的无髓C纤维内的BLT1结合而诱发瘙痒。

　　一氧化氮（nitric oxide，NO）是近年发现的一种广泛存在于人体内的小分子活性物质。NO在人体组织中是由L精氨酸在NO合酶（NOS）作用下产生的，可由皮肤感染、紫外线照射、抗原刺激而产生。NO可参与寄生防御，创伤后的伤口愈合，炎症及疼痛的增强等［11］。Andoh等［12］研究发现，小鼠皮内注射SP后，皮肤NO增加的时程与瘙痒反应的时程一致，且NOS抑制剂（LNAME、7硝基吲唑等）有抑制作用，提示NO在SP诱发的瘙痒反应中起重要作用。单独皮内注射NO、NOS或L精氨酸不能诱发小鼠的瘙痒反应，但能增加SP诱发的小鼠搔抓次数。以上结果提示，NO是SP致瘙痒的增强剂，而非内源性致痒原。细胞内的NOS为NO合成的限速酶。NOS可分为原生型（cNOS）和诱导型（iNOS）两大类，其中原生型又分为神经型（nNOS）和内皮型（eNOS）。一般情况下cNOS不能被诱导产生，但是可被相应的激动剂迅速激活，其活性依赖Ca2+信号的改变，而iNOS的活性则不依赖Ca2+信号的改变。KC可表达nNOS和eNOS，在正常皮肤组织中表达于颗粒层KC和小汗腺［13］。由此可推测在SP的作用下，导致KC内Ca2+浓度增加使nNOS和eNOS激活，促进NO的分泌，参与SP诱发瘙痒的增强。

　　2  蛋白酶

　　蛋白酶通过催化多肽链的水解使皮肤中的蛋白质降解，参与细胞与细胞外结构物质的代谢，也参与皮肤病发生发展过程中的许多病理生理过程，如皮肤的炎症和细胞功能的调节。肥大细胞脱颗粒促进剂compound48/80可诱发组胺不诱发的小鼠瘙痒反应，且不能被抗组胺类药所抑制［14］。这说明肥大细胞内有组胺以外的其它瘙痒介质的存在。肥大细胞激活后除释放组胺，还有丝氨酸蛋白酶家族如类胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶等介质。研究表明，在特应性皮炎皮损处肥大细胞释放的类胰蛋白酶以及纤维蛋白溶酶显著增高，且与其严重程度有关［15］。根据这一发现，Ui等［16］用纤维蛋白溶酶0.05～1ng/site皮内注射小鼠，能诱发小鼠明显的瘙痒反应，剂量反应曲线呈钟形，最高峰的纤维蛋白溶酶浓度为0.1ng/site。由此可见，皮肤中肥大细胞释放的蛋白酶可能是一种有效的致痒原。

　　蛋白酶激活受体(proteinaseactivated receptors，PARs)是近年被发现的具有7次跨膜氨基酸的G蛋白连接受体新家族，其活化不是通过直接与配体结合，而是首先由丝氨酸蛋白酶水解PARs的N末端，产生一个新的配体，然后该配体与受体自身的第2个氨基酸环相互作用而激活。其中蛋白酶激活受体2（proteinaseactived receptor 2，PAR2)的基因于1994年首先在小鼠中克隆出来，1995年人类PAR2基因克隆成功。PAR2广泛存在于多种组织和细胞中，主要分布于易发生I型变态反应性疾病的组织(如皮肤、气道、肠道)，参与多种生理及病理生理过程。1999年Steinhoff等［17］检测出PAR2在正常皮肤中高表达于KC尤其是颗粒层，毛囊、汗腺、内皮细胞和真皮树突状细胞上也有少量表达。给健康人和特异性皮炎患者皮内注射PAR2激动剂（PAR2 agonist）后，能诱发健康人的皮肤发生瘙痒，使特异性皮炎患者的瘙痒增强［18］。Shimada等［19］发现皮内注射PAR2激动剂——SLIGRLNH2（100g/50L）诱发了小鼠剂量依赖性的瘙痒动作，H1受体拮抗剂预处理对SLIGRLNH2诱发的瘙痒反应无影响，推测组胺在PAR2激动剂诱发的瘙痒中不起主要作用。Ui等［16］发现丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他甲磺酸盐(nafamostat mesilate) 和PAR2抑制剂——FSLLRY可显著抑制纤维蛋白溶酶诱发的小鼠瘙痒反应；同时发现，萘莫司他甲磺酸盐和PAR2抑制剂——FSLLRY也可显著抑制混合物48/80诱发的小鼠瘙痒反应。肥大细胞释放的蛋白酶（纤维蛋白溶酶和类胰蛋白酶等）可激活皮肤内的PAR2，被视为PAR2的内源性激活剂，PAR2激动剂也是一种高效蛋白酶释放刺激剂。因此，推测蛋白酶的致痒作用不是通过肥大细胞释放组胺这一通道，而是可能通过直接激活传导痒的感觉的神经纤维末梢的PAR2来实现。

　　最近美国学者Sun等［20］首次提出脊髓背侧的胃泌素释放肽受体（GRPR）在介导瘙痒中起重要作用。他们在野生型大鼠皮内注射PAR2激动剂——SLIGRLNH2（100g/50L）30min内诱发了大鼠剧烈的搔抓行为，但在GRPR突变型大鼠中进行同样实验，却发现GRPR突变型大鼠的搔抓次数明显较少。他们还发现胃泌素释放肽（GRP）在部份中小型背根神经节神经元中表达，与无髓C纤维内SP和降钙素基因相关肽（CGRP）共存，且80 ％的GRP存在于辣椒素受体TRPV1阳注神经纤维上。在脊髓中GRP阳性纤维仅限于Ⅰ层和Ⅱ外层。他们研究发现，在外周和中枢神经系统有一种瘙痒传递途径，涉及一组瘙痒特异性的无髓C纤维和脊髓中脊髓丘脑Ⅰ层神经元，即GPR/GRPR信号传导途径。可见，当PAR2激活感觉神经元后，可释放GRP和SP。因此推测，蛋白酶可通过神经元的激活作用这一通路间接引起GRP和SP的释放致痒。

　　3  阿片样肽

　　阿片样肽是一种存在于脑、神经和外周组织中吗啡样的神经活性物质，有激素和神经递质的功能，对中枢神经系统及外周器官均起作用，是参与神经系统、内分泌系统和免疫系统的重要因素，被称为神经免疫肽。目前已发现的阿片样肽受体主要有δ(delta)、υ(mu)、κ(kappa)、OFQR(孤啡肽受体)等4种。中枢性瘙痒的发生机制与阿片样肽关系的研究较多，脊髓背侧角富含阿片样肽受体，在此处应用阿片样肽可引起瘙痒［21］。阿片样肽受体拮抗剂在临床胆道梗阻的瘙痒治疗中是有效的。最近有文献［22］报道特异性皮炎患者皮损处内啡肽、脑啡肽显著增加，且与瘙痒强度相关。

　　阿片样肽引起的瘙痒可发生在组胺缺乏的皮肤上，且不能被组胺阻断剂所抑制。Tominaga等［23］用RTPCR、免疫组织化学等方法检测出KC内表达κ阿片样肽受体及其相关配体DynA(18)和DynA(117) 。Stander等［24］研究发现υ阿片肽受体主要存在于与降钙素基因相关肽（CGRP）阳性感觉神经纤维上，而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主神经纤维上未发现μ阿片肽受体。推测作用于外周的阿片样肽通过与KC内和传导痒觉的无髓C纤维上的阿片样肽受体结合直接引起瘙痒。

　　皮内注射痛敏肽(nociceptin)1～100nmol/site，可诱发小鼠剂量依赖性的瘙痒动作，LTB4受体拮抗剂——ONO4057和氮卓斯汀可显着抑制痛敏肽诱发的瘙痒反应；并且痛敏肽受体OFQR高表达于KC，而在脊髓背侧神经元处表达较少［25］。LTB4在痛敏肽诱发的小鼠瘙痒中起作用，KC是皮内注射痛敏肽后LTB4的主要来源。因此推测痛敏肽与KC上受体结合，激活花生四烯酸级联反应生成LTB4，再由LTB4致痒。

　　作用于外周的阿片样肽引起瘙痒的机制可能有二：一是通过与KC内和传导痒觉的无髓C纤维上的阿片样肽受体结合直接引起瘙痒；二是激活KC内的花生四烯酸级联反应促进LTB4释放间接引起瘙痒。

　　4  小结

　　瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果，任何一种致痒介质决不是孤立地发挥作用的，而是在整个疾病的发展过程中，各种致病因素综合作用的结果。因此，相同的介质在不同的疾病中的致痒作用可能不同，而同一疾病随着病程的发展可能有不同的致痒介质参与。KC及与其相接触的无髓C纤维对瘙痒的发生及传导极为重要。致痒介质通过直接或释放其它介质而间接作用于传导痒的无髓鞘的C类神经纤维末梢。虽然这些致痒介质的具体作用机制尚不完全明了，但它们的发现将为慢性瘙痒性皮肤病和其它系统性疾病的抗瘙痒治疗提供新型有效的治疗方案。

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