药物成瘾是由于滥用药物与大脑奖赏系统相互作用产生的慢性、复发性脑疾病，有着极其复杂的机制，主要表现为强迫性用药和对药物的持续性渴求：即成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制，其本质是代偿性适应。持续用药引起中枢神经系统发生各种适应性的改变，最终导致药物耐受、躯体依赖、敏化、渴求和复吸。成瘾药物对全身各个系统都有不同程度的损害，其中以神经系统损害最为严重。而神经系统的损害以神经系统的适应性变化最具特征，本文拟将成瘾药物对神经系统所致的适应性变化做一综述。

　　1 成瘾相关神经递质及其神经核团的变化

　　1.1 中脑- 边缘多巴胺系统(meolimbic dorpamine system，MLDS)是药物依赖产生的最主要神经解剖基础，不同的成瘾药物直接或间接作用于该系统，从而使该系统的不同结构（伏隔核、海马、额前皮质、腹侧被盖区、杏仁核等）的受体、神经递质等发生变化导致成瘾行为的产生。在药物的反复作用下，MLDS内相关核团或神经元触发持续的对抗性适应特别是多巴胺（DA）受体会发生一系列适应性变化，涉及受体的数量或活性、细胞内信号转导分子活性或信号转导途径以及进一步的基因表达等的改变，这些适应性变化构成了药物依赖的神经生物学基础。大多数成瘾类药物都有一个共同特征，就是促使纹状体DA释放增加。DA是动机活动和产生新快感的重要神经递质，对学习和运动也至关重要。精神兴奋药产生的运动活动以及刻板行为似乎分别与腹侧和背侧纹状体的DA释放有关，阻断腹侧纹状体的DA释放可以降低成瘾药物的大部分作用。最新研究表明，内侧额前皮质(mPFC)的5-羟色胺（2C）受体（5-HT(2C)R）对由可卡因诱导的伏隔核内DA的释放能产生独立的正性调节作用，因而可以推测5-羟色胺可能通过5-HT(2C)R对DA的释放产生影响，间接参与了成瘾的形成过程。

　　1.2 蓝斑核(Locus coeruleus，LC)去甲肾上腺素（NE）能神经元的变化在药物成瘾期间已被观察到。LC是主要的阿片类身体依赖性调控部位，吗啡耐受性与成瘾性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性，与吗啡成瘾及戒断症状有直接联系的是LC，它是脑内最大的NE能神经核，且有阿片受体密集。吗啡或脑啡肽均可抑制LC放电，当动物对吗啡耐受或成瘾后，该核放电也出现耐受，一旦停用吗啡，则放电加速，同时出现戒断症状。阿片戒断时LC的放电频率大幅度增强，向LC内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状．且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。而毁损LC可减轻阿片戒断症状。吗啡与LC的u受体结合，关闭钙离子通道，开启钾通道，增加K 通透性，使LC发生抑制。吗啡戒断时受抑制的LC突然活跃，放电增强，伴随NE释放增加，导致不同的戒断反应发生。

　　1.3 氨基酸类神经递质在药物成瘾方面的作用已经得到证实。谷氨酸(Glu)是脑中主要的兴奋神经递质，对神经系统的正常功能的维持起着重要的作用。氨基丁酸(GABA)是中枢内典型的抑制性神经递质，由GABA能神经元释放后可通过突触后抑制减少下一级神经元的兴奋，也可作用于自身受体，产生突触前抑制。Glu/GABA代表脑内兴奋性和抑制性神经系统的平衡状态，根据Glu/GABA值的变化可以判断脑内神经系统的兴奋或抑制。吗啡成瘾时，各脑区Glu和GABA含量变化不同，这些变化集中于额叶皮层、下丘脑、伏隔核和丘脑。变化趋势都表现为Glu和GABA含量下降，但其程度不同。近来的研究指出：Glu作为DA的“助手”在药物成瘾中起作用。研究人员发现，药物成瘾者渴求的程度和额叶皮层及杏仁核神经元活动的强度平行，这些脑区释放Glu进入伏核内，并与学习记忆功能有关。因此，依赖于Glu的中枢认知结构在由外界暗示引发的渴求中起着重要作用，在药物渴求时，这些Glu回路可以被重激活。

　　2 细胞信号转导的改变

　　成瘾药物作用的受体包括配体门控离子通道、G蛋白偶联受体和电压门控离子通道。这些受体调节cAMP，Ca2+等第二信使，然后激活细胞内不同的蛋白激酶系统。慢性给予成瘾药物可使不同脑区AC-cAMP-PKA信号传导通路功能上调。钙离子-钙调蛋白（CaM）-钙调蛋白激酶（Ca2+-CaM-CaMK）是近年来研究较多的另一条信号通路。在胞质内，不同的信号通路相互影响，它们之间或抑制或协同， 形成复杂的网络化联系。如CaM激活Ca2+-CaM依赖的磷酸二脂酶的活性，从而降低cAMP的浓度。提示cAMP-PKA和CaM-CaMK信号转导通路间可能存在某种信息的交流和整合，这也进一步证明了DA与Glu系统相互调节的作用。与药物有关的DA阻断和包括mPFC在内的奖赏相关脑区对多DA的重摄取过程作为可卡因的急性效应已经得到认可，越来越多的资料表明DA、Glu、氧化亚氮（NO）相互间的作用在神经兴奋性药物所致的神经可塑性变化中起重要的作用，然而可卡因对mPFC的氧化亚氮合酶（NOS）的活性的并未产生影响。Sammut S研究发现，用NO选择性电化学微传感器可以测量到雄性大鼠的NO释放。急性全身给予吗啡可以明显增加mPFC中NO的释放，并呈剂量依赖性增加，而通过媒介以相同的注射则没有此效用。这种作用可因NO阻断剂得到减弱，可见信号来自于NO。这些研究表明了NO对由可卡因引发的奖赏环路神经传递的改变起着作用。

　　3 离子通道的变化

　　大量研究证明电压依赖性钙通道(voltage dependent calciumchannels，VDCCs) 与阿片类药物成瘾的形成之间存在着密切的关系，VDCCs可通过多种途径参与阿片成瘾的形成。阿片类受体激动后，能够抑制VDCCs，使钙离子内流减弱。吗啡急性给药时，突触体的Ca2+浓度降低和Ca2+流入减少，而长期慢性给药能显著提高大、小鼠突触囊泡内钙离子浓度水平。大鼠皮下植入吗啡片后，皮层、海马、下丘脑和脑干等部位尼莫地平结合位点的密度呈时间依赖性和剂量依赖性增加，去除吗啡片后此效应可翻转。而且，依赖动物去除吗啡后戒断症状的维持时间和钙通道数目上调在时间上具有同步性，提示了两者之间的紧密联系。长期给予吗啡引起钙通道密度的增加，其浓度的增加也部分体现了动物对吗啡身体依赖性的形成。

　　4 突触可塑性的改变

　　突触可塑性是指突触在形态结构和功能上的可变动性和可修饰性，包括形态结构和功能的可塑性，是大脑重塑的基础，前者主要包括新突触的形成重排以及结构的修饰；后者主要包括突触传递的LTP和长时程抑制（LTD）。突触可塑性作为学习和记忆的神经生物学基础，在整个药物成瘾中扮演了重要角色，其变化也反应出了药物成瘾和学习记忆在过程上的共性。导致成瘾的可塑性变化集中在海马、背侧纹状体、伏隔核、腹侧被盖区、额前皮质等脑区。反复暴露于成瘾药物，影响和改变了它们之间的传递和功能联系，在一系列递质、受体参与下，使原有的神经回路发生变化，并进一步导致神经细胞突触形态结构的适应性改变而形成新的成瘾回路，导致成瘾的发生。新的研究发现，在这些传统的成瘾相关脑区之外，比如基底神经节，也出现了突出可塑性改变（LTP的改变）。可见成瘾药物对大脑的影响已经不仅仅局限在那些传统的脑区上，而是在更大的范围内对神经系统产生了影响。LTP是指高频刺激传人神经纤维后引起突触效能的持续性增强。研究发现，LTP在调节药物滥用时脑内与动机和奖赏有关核团的神经可塑性变化中发挥着重要作用。药物滥用可以影响药物成瘾相关脑区的LTP和LTD。可卡因引起神经系统持久性的变化和LTP形成有相似的分子基础，成瘾记忆的形成与海马LTP形成的分子机制一样。可见LTP在调节神经可塑性和成瘾的形成中起着主导作用。Bao G研究得出，不同的阿片激动剂对成瘾大鼠海马LTP有不同的调节，如成瘾大鼠海马CA1区在体LTP在慢性阿片给药后撤药时明显减弱，重新给同种药物后LTP得以恢复；阿片类药物撤药后，恢复给予吗啡，LTP可全部或部分得以恢复，而恢复给予海洛因则不能恢复减弱的LTP。而Fu Y研究得出中央杏仁核LTP在慢性可卡因处理后晚期撤药得到增强。Sarkaki A指出双亲中的一位或者两位对吗啡成瘾都会通过使海马LTP减弱而导致记忆缺损。这些新的研究成果将有可能成为治疗和预防药物成瘾及与成瘾相关的记忆损害的新靶点。