全身麻醉药物的中枢作用部位尚无最终定论，但已基本明确全身麻醉药主要影响突触传递功能，通过抑制兴奋性突触传递和增强抑制性突触传递产生麻醉作用。麻醉药对神经元突触膜受体通道和递质水平的影响，在中枢神经生长发育的关键期，是否会造成突触结构和功能的微小变化以至产生长期的影响是一个值得关注的重要问题。研究表明，在脑生长爆发期（人妊娠期后3月至出生后最初几年），中枢神经系统（CNS）易受外界刺激干扰，在成年期表现出个体神经精神行为的异常[1]。目前许多外科治疗需在婴幼儿甚至胎儿阶段进行，其CNS发育正处于关键阶段。如我国部分地区剖宫产率已达70%以上；对2-3岁以下尤其是6个月以内新生儿、婴儿先心病进行"急诊手术"也是心脏外科的一个重要目标；无痛分娩、术后镇痛等新的医疗方法正广泛普及；一些CNS抑制类药物也相对大剂量的用于孕妇的抗惊厥和婴幼儿癫痫治疗。临床需要促使该问题的深入研究。
1 CNS发育期阻断NMDA受体诱发神经细胞凋亡
谷氨酸是CNS中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体的一种。研究发现NMDA受体与中枢神经系统的发育密切相关，控制神经元的分化、迁移和存活，并且在学习和记忆过程中起重要作用。Olney等通过一系列的研究指出：虽然凋亡是中枢神经系统正常发育过程中正常的程序性死亡，但决定是哪个具体的细胞死亡的机制尚不可知，给孕晚期的胎鼠或新生小鼠注射NMDA受体阻滞剂仅数小时在其脑内就会产生广泛的神经元凋亡，其凋亡程度和范围均超过自然发育状态，表明兴奋性谷氨酸神经递质作用于NMDA受体控制着神经细胞的生存[2]。另有研究表明谷氨酸对发育中的大脑起到营养的功能，促使神经元母细胞不断增长分化并影响突触的可塑性[3-4]。
最初，Olney给7天的大鼠预先注射NMDA受体阻滞剂以观察其对脑震荡性损伤的保护作用，却发现损伤部位的远端发生迟发性的广泛凋亡[2]，从而提出NMDA受体阻滞剂是否增加生理性凋亡。后续研究证实给生后7天幼鼠注射NMDA受体阻滞剂MK-801可诱发大面积的凋亡性变性，这种变性会影响到几个主要脑区的很多神经元，NMDA受体拮抗剂phencyclidinc（PCP），氯氨酮和CPP同样引起这种改变[12]。7d大鼠分别给予苯环利定、氯胺酮及CPP，在非中毒剂量持续8h以上，三者均诱发明显的凋亡性神经变性。在灵长类的研究中发现，猴长期接触大剂量NMDA-R拮抗剂Remacemide，不但对学习能力有长期、持续的影响，而且如果在出生后2周内阻断NMDA-R，脑内可出现大量凋亡性神经降解[5]。
临床婴幼儿麻醉最常使用的麻醉药氯胺酮是典型的NMDA-R阻断剂，其它气体和挥发性麻醉药也被证实可作用于NMDA受体。Jevtovic-Todorovic等[6]应用咪唑安定/笑气/异氟醚麻醉麻醉7d大鼠达到手术要求深度并持续6h，结果发现几个主要脑区（丘脑、下丘脑、杏仁核、尾状核、额叶、顶叶、颞叶、扣带回、海马和大脑下脚）出现明显的凋亡性神经变性，而且30d时学习和记忆及突触长时程增强（LTP）测试均明显受损，持续到130d仍存在。Vesna对成年大鼠异氟醚/笑气连续麻醉3h，发现大脑皮层细胞出现明显的组织病理学改变。乙醇作为一种NMDA受体抑制剂过度抑制NMDA受体功能也会引起神经细胞凋亡。以上结果表明在临床使用范围内，麻醉药可诱发发育期大鼠神经元大量凋亡，但在其它动物和人类是否产生同样的变化，尚需大量实验进一步验证。
2 对神经元形态的影响
NMDA-R激活可使钙通道开放，钙离子内流增加，进而调节兴奋性突触的传递和发育过程中的突触可塑性。在哺乳类神经突触发生的关键期，应用NMDA-R拮抗剂可干扰CNS发育，引起神经元形态和功能异常。常用的NMDA-R拮抗剂如MK-801、苯环利定、氯胺酮（非竞争性NMDA-R拮抗剂）和CPP（竞争性NMDA-R拮抗剂）等，可影响神经递质合成酶的活性。有研究表明NMDA-R过度兴奋或抑制都会导致谷氨酸的异常传递并与大脑发育畸变有关。如果刺激谷氨酸的释放以加强神经元连接后给予NMDA受体拮抗剂，会产生许多功能不全或无功能的连接。许多通过阻滞NMDA受体的抗惊厥药和产生分离麻醉的药物对发育中的中枢神经系统产生毒性。如给生后2周仔鼠注射NMDA-R拮抗剂AP5或MK-801可导致神经细胞出现异常轴突侧枝。Kaech等证实吸入麻醉药异氟醚在临床应用浓度下，可通过阻断肌纤蛋白的聚合作用消除神经元树突棘的形态变化[7]。给新生大鼠(生后2周)注射NMDAR抑制剂AP5和MK-801出现视网膜和上丘脑之间联系的异常轴突分枝从而干扰正常视觉反映[8].Vesna对成年大鼠异氟醚/笑气连续麻醉3h，发现大脑皮层细胞出现明显的组织病理学改变。这些研究结果表明，NMDAR拮抗剂在大脑发育的关键时期不但阻断了受体的兴奋性传导、影响受体的功能而且改变了神经细胞的形态，这种神经细胞形态的改变是否是永久性的尚不可知。
C.Beas-Zarate[9]等发现给新生大鼠注射谷氨酸单钠待成熟后观察到海马和纹状体NR2C，NR2D基因的表达增加，但是大脑皮质没有变化，可以推测这种变化是海马纹状体区改变神经回路后的代偿反应。Mikuni等发现在红藻氨酸造成大鼠海马损伤后NR2A、NR2B受体蛋白表达有所增加，表明NMDA受体在大鼠发育中树突的排布和突触的形成中是一个决定性的因子，阻断NMDA受体势必造成神经微细结构的变化。但是，究竟何种程度的阻断引起可逆或不可逆的变化，需在不同种属的动物进一步研究。
3 NMDA受体抑制剂对NMDA受体分布及表达的影响
NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一种，有NMDAR1和NMDAR2两个亚单位，NMDAR2亚单位又可分为NMDAR2A～D四个亚型，NMDA受体是由2个NMDAR1亚单位结合NMDAR2亚单位家族中的一种亚型构成。NMDAR1是该受体的主要功能单位，NMDAR2伴随NMDAR1存在于特定脑区，增强NMDAR1对兴奋性氨基酸的反应，NMDAR2独立存在时并不表达受体活性。NMDA受体在中枢神经系统分布广泛，尤其在大脑皮层和海马。不同亚型在脑内分布不同。在成人NR2A亚基主要出现在端脑、海马和小脑，NR2B主要出现在嗅束、海马和大脑皮质，小脑中NR2C的浓度最高[13]，而NR2D主要在丘脑、脑干、嗅束和脊髓中有轻微表达[14-15]。
研究发现NMDA受体在兴奋性突触传递、基于学习记忆功能的突触可塑性以及胚胎和胎儿中枢神经系统的发育包括脑细胞的分化、轴突的生长、神经元的凋亡都起着重要作用。Takai研究发现NR1在18到20天胎鼠的大脑皮质颞区和海马已经有轻微表达，在出生后大鼠全脑广泛表达。NR2A，NR2C的分布在时间和空间与NR1相似，但是NR2B的表达有所不同[16]。郑功研究发现NR2B在生后4天大鼠皮层表达达成年55%，14天达最高149%，随之逐渐下降至成年水平，并且在光镜下发现主要分布在CA1、CA2及齿状回[17]。Krebs等研究发现用免疫组化方法可以看到在大鼠海马神经元细胞中有NR2B显现但不会在神经胶质细胞中表达。但是在缺血缺氧诱导下3天后可以观察到在这些区域有NR2B表达的星形胶质细胞存在，在28天达到高峰，56天仍有少量存在[18]。现在发现在大脑中还存在一种亚型NR3A，RanaA等在实验中发现NR3A在海马、皮质、中脑的表达在生后7-10天达高峰，并且在生后10天大鼠免疫沉淀反应显示NR1、NR2A、NR2B均与NR3A相关[19]。
许多研究发现给予NMDA受体抑制剂MK-801或氯胺酮后会出现明显的神经细胞凋亡，那么对受体数量表达有没有影响呢？Wilson等研究发现给新生大鼠注射MK-8011mg/kg以后在皮质，海马CA1CA3及齿状回NR2A受体都有所增加，尤其是CA1区增加最明显，再注射2mg/kg后NR2A的表达增加比1mg/kg更加明显，而NR1及NR2B的表达在不同脑区也有不同程度的增加，这种表达的增加和大脑对兴奋毒性损伤的易感性增强是相一致的[20]。Ki等研究发现每日给予成年大鼠饲料加入4-6%V/V酒精喂养10-12天以后发现大鼠大脑杏仁核底外侧及外侧NR1及NR2B受体表达增加[21]。Matsuoka等研究发现在缺氧大鼠模型的脑海马齿状回中NMDAR1的免疫阳性细胞减少22%，CA3区没有变化。但如果提前给予注射非竞争性NMDA抑制剂（MK-801）可以减少齿状回的神经损害，CA3区却没有变化[22]。这说明在缺氧过程中齿状回有部分NMDA受体被激活。原位杂交证实MK-801和氯胺酮增加新生大鼠NR1/NR2A、抑制NR1/NR2B的重组表达，引起受体结构的变化。
NMDA受体阻断剂除了影响受体表达水平的改变外，还可能造成各亚型在树突位置分布的变化，还可能影响运输和内化过程。在NMDA受体的各个亚单位中，NR1亚单位是必须亚单位，它对NMDA受体的功能起着重要功能，而NR2在决定受体位置上相对更重要一些。Aoki[23]给麻醉大鼠一侧大脑半球(躯体感觉区)予浸有D-APV(NMDA受体拮抗剂)的凝胶泡沫，另一侧给予无活性的L-APV做为对照，结果发现大脑皮层I层轴突末梢突触NR2B的免疫标记阳性蛋白明显减少，而且不仅是突触后密度减少，树突棘和轴突末梢胞浆中的数量也明显减少．结果说明ＮＭＤＡ受体拮抗剂可以引起ＮＲ２Ｂ受体向突触膜、棘突及末梢以外运输．而ＮＲ２Ａ的研究结果正好相反，Ａｏｋｉ[24]给生后７天大鼠皮质内注射Ｄ－ＡＰＶ后发现突触后、棘突内的非突触位点及轴突末梢ＮＲ２Ａ的免疫标记阳性蛋白增多，突触前在注射半小时之内是增加的，一小时以后恢复正常。成熟海马和皮层神经元由NR1/NR2A组成的NMDA受体相对比较稳定。但最近的一项研究表明他们也可以从膜表面调节性的撤离。反复和长时程给予激动剂，能诱导HEK293细胞膜上NR1/NR2A组成的NMDA受体通道迅速丢失[25]。另外，也有研究发现不可逆的通道阻断剂MK-801可影响NMDA受体在突触位点和突触外位点之间侧向转移[26]。
综上所述，NMDA受体拮抗剂类可引起发育期哺乳类动物凋亡和神经元细胞形态结构的改变，但是对微观形态的影响和机理的研究尚少，尤其是这种改变对神经系统机能如学习记忆和情感的影响还不可知，需进一步研究。特别是由于社会和医疗问题，孕产妇和婴幼儿接触NMDA受体拮抗剂的机会逐渐增多，如抗抑郁、抗癫痫、镇静安定类药物、麻醉药物（氯氨酮、N2O等）、吸毒、酗酒、儿童多动症的治疗等，这些药物对胎儿、新生儿及幼儿大脑产生何种程度的损伤以及发生损伤的内外环境，都是急需解决的问题。
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