一、阿片戒断综合征的临床表现与认识
早期人们对阿片依赖的认识主要着眼于阿片戒断综合征（opiate withdrawal syndrome）的临床表现，当中断摄入阿片或应用阿片受体拮抗剂后，病人表现出呵欠、流涕、流泪、疲倦、烦躁、鸡皮疙瘩、出汗、无力、发冷、呕吐、腹痛、腹泻、失眠、头痛、震颤、易激惹、心率升高、血压升高、呼吸加深、呼吸加快等症状即为阿片戒断综合征。阿片戒断综合征一般应用阿片类药物6-8小时（根据阿片类其药物的半衰期）后出现，48小时至高峰，鉴于吗啡戒断反应可以持续一周以上，多数脱毒方法的疗程也多根据戒断症状反应来确定。由于阿片戒断综合征的持续发作，严重者可以导致循环衰竭，其临床表现以胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经兴奋以及其它神经递质的大量释放为主要特征，这些改变是阿片戒断反应的病理生理基础，从药物治疗、预防以及新药开发等环绕此开展。
脱毒治疗（detoxification）指逐渐清除体内毒品，减轻主观难受，减轻可观察或可测量的戒断症状，预防突然中止体内毒品后产生健康风险的治疗过程。治疗目标有两个，首先，帮助病人去除毒品，从毒品依赖变成为无毒状态；其次，帮助病人长期处于操守状态。目前非依赖性药物的脱毒治疗方法有α2去甲肾上腺素受体激动剂如可乐宁和胆碱能神经拮抗剂如东莨菪碱和山莨菪碱。作者最先开展抗胆碱能药物治疗阿片类药物依赖，是基于多年来对莨菪类药多种药理作用的研究。除了其胆碱能神经的受体拮抗作用，可以控制一些迷走神经兴奋有关的阿片戒断症状，作者在莨菪类药防治肺水肿的研究中，东莨菪碱和山莨菪碱对吗啡呼吸抑制有对抗作用；其次，海洛因可以抑制呼吸，海洛因依赖者慢性缺氧是长期使用毒品的特征性表现，病人微循环障碍，血液粘滞度增加，血液流速减慢，组织慢性缺氧；，应用莨菪类药不仅可以改善微循环，增加血液流速，增加机体血液灌注量，还有利于机体的恢复。
东莨菪碱的临床使用需要一定的技术和技巧的，作者在七十年代应用东莨菪碱静脉复合麻醉抗休克积累了丰富的临床实践经验，发现了东莨菪碱联合小剂量氯丙嗪不仅在镇静作用和戒毒方面有协同作用，在两者的副作用方面又有互相拮抗作用如对心率、血压以及体温方面两者的互相拮抗，东莨菪碱还可促进氯丙嗪代谢和减少它的锥体外系副作用。作者从控制戒断症状、尿吗啡阴性率、留院率、心理渴求和纳曲酮的顺应性等方面与美沙酮递减疗法和可乐宁脱毒方法进行比较，表明该治疗方法具有控制戒断症状快，病人无痛苦体验，促进毒品排泄以及能快速地转入纳曲酮的复吸预防，7000余例海洛因依赖的临床脱毒治疗证实东莨菪碱联合小剂量氯丙嗪是安全有效的。作者在此基础上作者提出了东莨菪碱或山莨菪碱联合可乐宁脱毒方法和东莨菪碱联合纳曲酮快速脱毒方法。作者从1996年开始利用阿片受体拮抗剂纳洛酮作用时间短，激发戒断症状快和纳曲酮作用时间长的特点，在原有东莨菪碱戒毒的基础上伍用纳洛酮和纳曲酮，结果发现快速脱毒方法具有疗程短，病人恢复快，病人的诚信度增加，焦虑和抑郁评分值明显减低，心理渴求减少，病人均顺利转入纳曲酮复吸预防。随访表明病人的纳曲酮的平均维持时间延长，6个月的操守率为37%。
二、胆碱能神经在吗啡戒断过程中可能起着起始作用
海洛因药物的身体依赖主要与机体的脑干和脊髓有关。鉴于阿片类对腺苷酸环化酶的抑制作用，有人提出蓝斑核cAMP系统上调假说。而蓝斑核直接注射纳洛酮，并不激发出戒断症状;&127;可乐宁也只能阻止部分戒断反应,表明在阿片戒断反应过程中，&127;蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元的放电仍不足以解释戒断反应。表明在戒断反应过程有其它的信息传递起重要作用。
作者在实验研究方面主要开展了胆碱能神经在阿片依赖中的作用机制的研究，通过基因表达，神经细胞信息转导和动物行为等研究发现乙酰胆碱与NMDA之间在神经传递过程中通过NO-cGMP环路具有正反馈调节机制，提出胆碱能神经在吗啡戒断过程中可能起着起始作用。
非依赖性大鼠鞘内注射毒蕈碱受体（M）受体激动剂可产生类吗啡戒断症状，M受体拮抗剂可抑制纳洛酮激发的戒断症状，&127;而鞘内M受体激动剂引起的增压反应可被NMDA受体拮抗所阻断，有报道鞘内注射NOS抑制剂、NMDA受体拮抗剂和胆碱能受体拮抗剂可以减轻吗啡镇痛耐受，抑制吗啡戒断反应，表明脊髓胆碱能神经与兴奋性谷氨酸通路之间存在联系。谷氨酸和乙酰胆碱（ACH）刺激突触后膜Ca++内流，激活一氧化氮（NO）合酶，生成NO，NO作用于突触前，激活鸟苷酸环化酶，cGMP生成增加，从而触发谷氨酸和ACH&127;的大量释放，增加突触传递。正常情况下ACh的大量释放可反馈性地抑制鸟苷酸环化酶，从而抑制NO正反馈地刺激突触前ACh、谷氨酸的释放。NOS活力取决于细胞内mRNA水平，NO量的变化主要取决与NOS的表达水平和活力，作者曾发现吗啡依赖大鼠脊髓和脑干中的NO含量较正常对照组明显降低，纳洛酮激发戒断反应后脊髓和脑干中NO含量增加，这些改变与NOS mRNA表达的改变是一致的。在纳洛酮激发前30min注射NOS抑制剂L-NAME或M受体拮抗剂东莨菪碱不仅明显减少吗啡戒断症状，而且L-&127;NAME或东莨菪碱处理组脊髓和脑干的NOS mRNA表达均较吗啡戒断对照组明显减少。以前作者提出吗啡依赖时脊髓和脑干NMDA和ACh的释放减少，NOS mRNA表达降低，NO含量就减少；而戒断反应时突触后产生的NO弥散于突触前膜，与鸟苷酸环化酶偶联可刺激突触前膜NMDA和ACh的大量释放，这种正反馈作用在生理条件可被ACh所抑制，而在吗啡依赖或戒断时这中正反馈作用不被ACh所抑制，可能导致NMDA和ACh的大量释放，L-NAME抑制NOS催化活力和东莨菪碱抑制毒蕈碱受体对NOS酶的激活，均可减少脊髓和脑干的NO含量, 它们既减少了吗啡戒断症状又抑制戒断引起的NOS基因的表达，因此, 抑制内源性NO的生成可以使NOS基因表达的水平减少，证实了吗啡戒断反应脑干和脊髓中存在NO生成可以地使NOS&127;基因表达增加的正反馈途径，因此吗啡戒断反应过程中存在神经元NOS mRNA表达和NO含量增加再刺激神经递质释放的恶性循环。
吗啡依赖时M受体激动剂对鸟苷酸环化酶抑制作用消失，纳洛酮激发时，少量释放的谷氨酸和ACh可通过NO正反馈地大量刺激突触前ACh和谷氨酸释放。&127;在吗啡戒断反应时脊髓和脑干一氧化氮合酶mRNA表达和活力增加，一氧化氮和cGMP含量急剧增加，伤害性刺激传递经过脊髓和脑干的级联放大，同时传入蓝斑核的刺激增加，在大量释放乙酰胆碱和兴奋性神经递质同时，蓝斑核调制的去甲肾上腺素能神经兴奋,最终导致吗啡戒断症状发生。
三、胆碱能受体拮抗剂在阿片戒断综合征中的作用靶点
在药效学研究中针对阿片依赖和戒断综合征的特征，系统观察了东莨菪碱、山莨菪碱为代表的抗胆碱药物在阿片戒断综合征的作用靶点。
1.针对阿片类药物的代谢 动物研究表明东莨菪碱促进吗啡的排泄的作用机制主要有诱导肝微粒体代谢酶活力，促进肝脏吗啡代谢；减少胃酸分泌，减少胃储留，阻断肠－血转移和促进尿液排泄。
2.减轻吗啡耐受和控制戒断症状 戒毒药物的基本药效学主要应用纳洛酮激发的戒断症状的模型来进行评价。作者从大鼠、猴吗啡依赖模型着手，以及吗啡镇痛耐受和吗啡代谢等方面综合评价了东莨菪碱戒毒的药效学，从而深化了胆碱能神经在阿片戒断综合征中的作用认识。东莨菪碱不仅控制吗啡依赖大鼠纳洛酮激发的戒断症状，这种作用呈剂量依赖关系；而且对吗啡依赖猴停用吗啡或者纳洛酮激发的戒断症状有治疗作用。对于吗啡镇痛已耐受的大鼠，东莨菪碱处理后可翻转吗啡镇痛耐受；在注射吗啡同时注射东莨菪碱可以减轻吗啡镇痛耐受的发生和发展。
3. 对吗啡精神依赖的作用 作者应用吗啡静脉自身给药及淬灭后复吸模型来评价药物对阿片精神依赖的作用。对已建立海洛因静脉自身给药行为的动物，经淬灭一段时间后，药物诱导（priming）或信号暗示（cues）条件下可重新建立起自身给药行为，该模型具有人类复吸行为的主要特征。东莨菪碱慢性处理后可以延缓药物及信号暗示引起的吗啡自身给药及复吸行为。从理论上提示内源性毒蕈碱受体在吗啡心理渴求起重要作用。
4．对内源性阿片肽基因表达的影响 作者利用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR)，以β-action mRNA&127;为内标检测了前脑啡肽原和前强啡肽原mRNA。 结果发现经Ｍ1受体拮抗剂哌唑嗪和东莨菪碱处理后大鼠脊髓和脑干脑啡肽基因和前强啡肽基因表达较戒断组有不同程度的增加；经NMDA受体拮抗剂MK801处理后, 脊髓和脑干中前脑啡肽基因较戒断组无明显差异，脊髓和脑干强啡肽基因表达较戒断组明显增加；而经NOS合成酶抑制剂L-NAME处理后大鼠脊髓和脑干脑啡肽基因表达较戒断组有不同程度的增加,&127;脊髓和脑干强啡肽基因表达变化不明显。M 受体对内源性阿片肽基因表达的调节可能是它对阿片戒断综合征治疗作用的主要靶点。
四、海洛因依赖的潜在治疗途径
1.海洛因依赖的特异性作用部位及逆转
在八十年代通过动物立体定位技术和脑电刺激奖赏初步确定药物奖赏效应与中脑系统有关，随着影像技术的发展，正电子断层扫描（PET）和功能性核磁共振（fMRI）的应用，对于认识困扰人们很久的药物欣快（euphoria）和心理渴求（craving）的大脑作用部位成为可能，1997年Breiter等报告了可卡因对人的脑活动和情感影响，实验发现短时程的信号与可卡因欣快有关，主要与VTA、桥脑、前脑基底、壳核、、扣带、外侧前额大部分皮质。而与心理渴求有关的脑部位主要有Nac、右海马旁回和外侧额叶皮质，而纹状体持续的信号减弱也与渴求有关。由于海洛因引起呼吸抑制可能影响到脑部血流，对于海洛因依赖者的欣快和心理渴求的部位仍不清楚。一旦特异性的中枢部位比较明确，有可能应用脑外科手术和γ刀达到治疗目的。
2．海洛因依赖的行为理论深化与逆转
海洛因依赖者使用药物的目的主要有几类，避免痛苦；厌恶状态；追求欣快以及嗜好动机。人们希望找到阻断药物依赖生物学周期的药理学治疗战略， Kooy 等提出了阿片依赖的双重独立动机系统学说，认为阿片奖赏在非躯体依赖和躯体依赖或戒断状态下由两个彼此独立的动机系统介导，显然，为了减少心理渴求必须在阻断药物戒断和急性奖赏过程。多巴胺受体拮抗剂可干扰依赖系统的戒断和戒断缓解过程(withdrawal relief processes), 戒断缓解过程的激活将导致欣快，同时被掩盖的急性奖赏系统的暴露将触发新的驱动来寻觅药物。药物仅阻断戒断引起的觅药是不够 的，治疗上有必要转向阿片的急性奖赏效应。但问题是急性奖赏的靶点在哪里，药物通过受体或受体后信号转导阻断阿片受体，可以阻断这两个依赖系统，在临床使用有两个问题，首先，药物有可能激发出戒断症状，病人不能接受；其次，即便没有戒断症状，病人也可能不愿接受阿片阻断方法，它阻断了阿片的鉴别效应。在实验中鉴别效应与动机效应是分离的，但两者的密切联系是阿片觅药的最强的正性线索，当病人一旦知道该药物可阻断欣快，病人就有动机来避免或不接受这种药物。因此，有效的方法在某些部位来干扰阿片的急性奖赏效应，脑干的被盖脚桥核（tegmental pedunculopontine nucleus,TPP）是一个较理想的作用部位，TPP损伤后不影响阿片的戒断机制，也不影响阿片的鉴别效应，推测病人对于阻断TPP部位的神经传导药物容易接受，一旦阻断TPP，欣快的条件性动机效应可以淬灭，最后，病人可以体验到阿片欣快，由于淬灭这种感觉体验失去了动机力，依赖者将不再有更长的动机去寻找更多的阿片和欣快。
3．损伤后重塑及免疫机制与逆转方法
海洛因依赖的长程效应可以持续很长时间，有报道认为这种效应与内在的记忆有关。在一些被动性躲避条件反射实验发现，预先给予阿片类药物可干扰记忆的形成；实验中给药会干扰回忆过程；训练后给药则干扰记忆的巩固，表明吗啡可以影响学习和记忆的过程，但目前的记忆理论不能解释吗啡的长程效应。除了大脑自身奖赏环路的适应性，滥用药物产生长期的以及情感性记忆可被环境或者内感受的线索所激活，中脑伏隔核多巴胺系统环路显然涉及到与正性强化相关的记忆产生，那么究竟是线索依赖的渴求激活中脑伏隔核多巴胺系统环路，还是多巴胺参与了这些记忆的产生或者参与随后的恢复过程，可能的解释依赖是另一种记忆形式。
药物依赖的心理渴求等长程效应与免疫反应的保留非常相似，作者认为吗啡处理后神经细胞胞体萎缩以及吗啡戒断反应时导致神经递质大量释放，对神经元造成损伤，胶质细胞衍生的神经营养因子（GDNF）持续表达，造成某些神经元的联系加强，这种形态、结构和功能的变化可能影响胶质细胞的反应性，胶质细胞把这种反应提呈给淋巴细胞，从而使脑组织内特异性淋巴细胞克隆扩张，反过来它又刺激周围的神经元，使吗啡的心理渴求保持很长时间。如果这个假说成立，一些免疫抑制剂有望在吗啡的复吸预防中发挥作用。
海洛因依赖的脱毒治疗和复吸预防工作有赖于对海洛因依赖的神经生物学的认识，目前的研究方向主要有：转基因动物和基因敲除方法、遗传性状分析的应用找到海洛因依赖、复吸以及复吸易感的潜在基因位点，并在此基础上将开发出更有效的复吸预防和干预的措施。对神经系统重塑的认识也是脱毒治疗后预防复吸的关键，治疗模式上应从社会、心理和医学三方面综合考虑，由于海洛因依赖是一种慢性疾病，治疗上宜制定适合病人个体的长期治疗方案,强调复吸预防和心理干预。
参考文献：
1、杨国栋 海洛因依赖者的戒毒现状与展望. 中华医学杂志1995;75(3):132
2、杨国栋、顾钧等 东莨菪碱对吗啡依赖大鼠下丘脑垂体及血β-内啡肽和催产素含量的影响. 中华医学杂志1995;1:8-10
3、周文华、朱波、陈琦君 东莨菪碱对大鼠血清和尿吗啡浓度的影响. 中华医学杂志1995;75(1):5-7
4、张富强，周文华等 东莨菪碱对吗啡依赖大鼠脊髓和心房5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸含量的影响. 中华医学杂志 1995;75(3):161-163
5、杨国栋、徐坤、罗群、周文华。东莨菪碱对海洛因依赖者脱瘾治疗的临床观察. 中华医学杂志1996;76(2):141-144.
6、杨国栋，周文华等. 选择性M受体拮抗剂对吗啡耐受和依赖的实验研究. 中华医学杂志,1997,2,130-133.
7、杨国栋，周文华.阿片依赖的机制及治疗. 中华内科杂志，1997:3，209-211.
8、周文华等. 吗啡依赖大鼠脊髓鸟苷酸环化酶对氧化氮和M受体激动剂反应性研究. 中国药物依赖通报,1997,1,22-24.
9、周文华等. 海洛因依赖者血清和尿吗啡测定的临床价值. 中国药物滥用防治杂志,1997；4:30-32
10、张富强，周文华等东莨菪碱对猕猴吗啡自身给药及反应恢复的影响. 中国临床药理学与治疗学杂志 1998, 3(2):9-11
11、周文华，杨国栋。治疗吗啡依赖和戒断的有效药物。中国药物滥用防治杂志。1998；5：9-12
12、周文华，朱波，陈琦君等。东莨菪碱对吗啡依赖大鼠下丘脑-垂体-性轴和肾上腺轴的影响。中国药物滥用防治杂志。1998；6：4-6
13、周文华，杨国栋。药物滥用的易感性。中国药物依赖性通报。1998；7（1）：1-5
14、杨国栋，周文华。从59届全美药物依赖年会对戒毒研究的展望。中国药物依赖性通报。1998；7（3）：181-185
15、杨国栋，周文华. 阿片类药物依赖的诊断及治疗. 中国基层医学, 1998.5(2):89-90
16、杨国栋，周文华。非阿片类药物脱毒的实践。生物学通报,1998,33(7): 5-7
17、杨国栋,周文华. 药物依赖研究的最新进展.中国药物滥用防治杂志，1997;1:3-5.
18、Koob GF,Moal ML. Drug abuse:hedonic homeostatic dysregulation. Science 1997;278:52-58
19、Nestler EJ,Aghajanian GK.Molecular and cellular basis of addiction. Science 1997;278:58-63
20、Rocha BA,Scearce-Levie K,Lucas JJ,et al. Increased vulnerability to cocaine in mice lacking the serotonin-1B receptor.Nature 1998;393:175-178
21、Shaham Y,Leung S,Buczek Y,Stewart J.CP-154,526, a selective ,non-peptide antagonist of the corticotropin-releasing factor 1 receptor attenuates stress induced relapse to drug seeking in cocain- or heroin-trained rats. Psychopharmacology.1998;137:184-190
22、Erb S,Shaham Y,Stewart J. The role of corticotropin-releasing factor and corticosterone in stress-and cocaine-inducedrelapse to cocaine seeking in rats. J Neurosci. 1998;18: 5529-36
23、Breiter HC,Gollub RL,Weisskoff RM,et al.Acute effects of cocaine on human brain activity and emotion. Neuron 1997;19:591-611
24、Bechara A,Nader K,Kooy K VD. A two separate motivational system hypothesis of opioid addiction.Pharmacology Biochemistry and Behavior.1998;59:1-17