本文主要就阿片类药物的依赖、戒断的机理以及非成瘾药物脱毒的靶点和杨氏1+1脱毒法的临床实践作一介绍。

　　1．阿片类药物药理学效应和成瘾的机理

　　阿片类药物的作用包括镇痛、呼吸抑制、情绪改变如欣快感、反应冷漠、瞌睡、注意力减弱、下丘脑调节的内分泌功能改变和胃肠道平滑肌张力增加。阿片类药物可引起耐受和中枢神经的适应性改变，这些改变将导致停用后出现戒断反应。对阿片类药物作用耐受现象的表现并不完全一致，对于镇痛、呼吸抑制和镇静作用可产生显著的耐受，对于药物引起的瞳孔缩小和便秘现象则很少发生耐受，而对于内分泌作用可以发生中等度的耐受。阿片依赖表现为药物中断后出现的躯体性戒断综合征如焦虑、流泪、淌涕、呵欠、竖毛、出汗、喷嚏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、关节酸痛、心率加快、血压升高等以及心理性戒断症状（如觅药）。

　　阿片类药物的躯体依赖主要与机体的脑干和脊髓部位有关，而精神依赖与多巴胺（DA）中脑边缘系统有关。对阿片药物依赖的研究历经几十年探索，提出了许多学说，至今确切机制尚未完全阐明。尽管发现了阿片受体和内源性阿片肽，但仍没有合适的模型能较好地解释阿片成瘾的神经生物学机理，而越来越多证据表明细胞内信息传递途径的改变起着重要作用。鉴于阿片类对腺苷酸环化酶的抑制作用，有人提出了蓝斑核cAMP系统上调假说。蓝斑核是大脑去甲肾上腺素能主要核团，可广泛调制肾上腺素能神经元。急性给阿片类抑制蓝斑核的放电主要通过直接激活内向整流钾通道，抑制钠依赖内向电流。对离子通道的影响有百日咳毒素（PTX）敏感的Gi蛋白所介导，阿片在体外可抑制蓝斑核腺苷酸环化酶活力，抑制cAMP依赖蛋白激酶（PKA）的磷酸化反应。长时间处理后，蓝斑核对阿片的急性抑制作用发生耐受。如果撤药或给予阿片受体拮抗剂，可导致蓝斑核放电率的急剧升高。吗啡慢性处理后可增加β受体激酶含量，从而导致阿片受体去敏感；蓝斑核Gi蛋白、腺音酸环化酶以及PKA增加，一些PKA底物蛋白如儿茶酚胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶（TH）的磷酸化增加。作为阿片的持续抑制作用的补偿反应，cAMP上调增加了蓝斑核内钠通道的激活，使神经元内源性兴奋提高。当撤药后，上调的cAMP途径缺乏对抗，导致蓝斑核神经元的戒断性激活。

　　事实上，向吗啡依赖动物的蓝斑核直接注射阿片受体桔抗剂纳洛酮，并不激发出戒断症状，表明在阿片戒断反应过程中，单纯依靠蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元的放电仍不足以解释戒断反应。肾上腺素能α2受体激动剂可乐定也只能阻止戒断引起的体重下降，减少湿狗样震颤和异常体位的产生等部分戒断反应。作者研究发现，在吗啡戒断反应时，脊髓去甲肾上腺素大量释放，cAMP急剧升高，但神经元内蛋白激酶A发生失活反应，鞘内注射可透过细胞膜的蛋白激酶A激活剂和蛋白磷酸酶抑制剂可以控制戒断症状，这种作用与鞘内注射选择性毒蕈碱（M）受体指抗剂和N-甲基-D-天门冬氨酸盐（NMDA）受体拮抗剂的作用一致。因此，在吗啡戒断过程中脊髓胆碱能神经和兴奋性神经递质起关键作用。非成瘾性大鼠鞘内注射M受体激动剂可产生类吗啡戒断症状，M受体拮抗剂可抑制纳洛酮激发的戒断症状，而鞘内M受体激动引起的增压反应可被NNIDA受体拮抗剂所阻断，表明脊髓胆碱能神经与兴奋性谷氨酸通路之间存在联系。神经元去极化时释放谷氨酸和乙酰胆碱（Ach），后两者刺激突触后膜Ca2+内流，激活一氧化氮（NO）合酶，生成NO，NO可作为逆向调节因子弥散作用于突触前，激活鸟苷酸环化酶，cGMP生成增加，从而触发谷氨酸和Ach的大量释放，增加突触传递。正常情况下Ach的大量释放可反馈性抑制乌苷酸环化酶，从而抑制NO正反馈地刺激突触前Ach、谷氨酸的释放。吗啡依赖时，M受体激动剂对鸟苷酸环化酶抑制作用消失，纳洛酮激发时，少量释放的谷氨酸和Ach可通过NO正反馈地大量刺激Ach和谷氨酸释放。作者发现在吗啡戒断反应时脊髓和脑干一氧化氮合酶活力增加，一氧化氮和cGMP含量急剧增加，因此，纳洛酮一旦激发，伤害性刺激传递经过脊髓和脑干的联级放大，传入蓝斑核的刺激增加，在大量释放乙酰胆碱和兴奋性神经递质同时，蓝斑核调制的去甲肾上腺素能神经兴奋，去甲部上腺素大量释放，导致了戒断症状发生。

　　在行为学上，阿片类药物作用于大脑中存在的奖赏系统（reward system），可导致欣快感，因此阿片类药物作为正性强化剂促进觅药行为的形成。精神依赖的特征表现出持续的觅药行为，即使停止用药，机体仍会有强烈的药物渴求。实验研究证实主要通过中脑多巴胺系统，它们包括腹侧背盖区（VTA），以及其投射区伏隔核（NAC），阿片类药物主要通过抑制中间抑制性GABA神经元而激活VTA的多巴胺神经元，促进NAC内DA的释放。阿片类药物的正性强化效应由μ和δ受体介导。而戒断反应作为一种负性强化因素，病人为了避免出现这种反应不断用药，因此，阿片药物所致的精神依赖是药物成瘾的始动因子，而精神依赖和躯体依赖交替出现促使了成瘾行为的维持和发展。

　　2．非成瘾药物脱毒的作用靶点

　　从阿片成瘾的机理分析，非成瘾药物的潜在作用靶点有下面几个：

　　2.1 针对阿片类药物的代谢阿片类药物成瘾的本质是体内存在有阿片类药物与体内阿片受体结合所介导的病理生理反应。其药理效应与它的吸收、分布、代谢和排泄密切相关。一般情况下，一次注射吗啡后36小时，机体可以清除绝大多数的吗啡。对于海洛因成瘾者，吗啡可在胃内蓄积，吗啡存在着血胃转移。在胃酸性环境下，吗啡以盐形式存在，其亲水性增加，不能透过胃壁细胞膜重新回到血液中，因此，胃中吗啡浓度将是血中浓度的万倍以上。由于摄食反射，胃酸分泌，胃蠕动增加，胃中吗啡转移到十二指肠，由于碱性肠液的中和作用，在肠液中，吗啡以生物碱方式存在，脂溶性增强，入血增加。因此，成瘾病人体内阿片类药物存在着血-胃和胃肠血的转移特性。滞留血中游离吗啡，在肝脏微粒体发生葡萄糖醛酸比，生成无活性的结合吗啡，大部分由肾脏迅速排泄。

　　2.2 减轻吗啡耐受和控制阿片戒断症状实验研究和临床应用表明：目前只有两类非成瘾药物对控制戒断症状有效。胆碱能受体拮抗剂主要阻断乙酰胆碱，可以控制阿片戒断症状，而去甲肾上腺素能受体有效的药物主要是α2受体激动剂，它作用于神经元突触前膜，抑制去甲肾上腺素释放。而其它作用于突触后膜，α和β肾上腺素能受体拮抗剂对控制戒断症状无效。还有一氧化氮合酶拮抗剂对控制戒断症状有部分疗效，将来可以与其它药物联合应用达到治疗目的。

　　2.3 阿片受体拮抗剂受体拮抗剂可以竞争性地与阿片受体结合，从而起到屏障作用，这种作用的功能取决于拮抗剂与阿片受体的亲和力、血中的有效浓度和半衰期长短。成瘾病人应用阿片受体拮抗剂可以激发严重的戒断反应。由于长效阿片受体拮抗剂纳曲酮的合成，拮抗剂临床应用取得进展。一般来说，只要当病人毒品阴性的时候才能使用拮抗剂，而不至于激发戒断症状。纳曲酮可以阻断一定剂量吗啡所致欣快作用，维持治疗可以起到预防复吸的作用。

　　2.4 阿片精神依赖的防治实验证实DA受体拮抗剂可减轻阿片类药物的强化效应。最近的研究表明下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激素对阿片类药物的动物自身给药以及复吸有调节作用，这将为开发减轻阿片类药物的精神依赖（即心理渴求）的药物奠定基础。从理论上分析，多巴胺受体可以用于治疗病人的心理渴求，但鉴于目前它们具有严重的副作用和产生精神症状，而迄今尚未有疗效确切的药物应用于临床。

　　3．杨氏1+1脱毒法的临床实践

　　杨氏1+1戒断法在中药麻醉抗休克的基础上发展起来，应用东莨菪碱（胆碱能受体拮抗剂）为主，辅以小剂量抑制皮层下兴奋的药物治疗海洛因依赖。其特点是药物本身不成瘾，静脉注射3min起效，5～10min可以控制戒断症状，达到戒毒剂量时，对大脑皮层有一定抑制，病人处于浅睡状态，动态脑电图显示，脑电抑制程度尚不及一般镇静剂安定的作用。病人在治疗过程中主观没有痛苦体验。东莨菪碱本身是胆碱能拮抗剂，可以抑制迷走神经兴奋，降低胃酸分泌，促进胃液中吗啡入血，同时改善微循环，增加血液流速，增加组织供氧以利于机体恢复，同时肝血流量增加，吗啡的代谢增加。由于东莨菪碱是一个中等度的肝酶诱导剂，可以促进肝脏吗啡的代谢。东莨菪碱促进吗啡的代谢和排泄，是其它戒断药物所不具备的。在临床上，东莨菪碱联合纳曲酮，可以缩短治疗的疗程，达到快速脱毒目的，目前我们中心在监护条件下可以在6～8h内完成脱毒。其次，经东莨菪碱治疗病人均可进入纳曲酮复吸预防，这也是其它戒毒方法所不具备的。在宁波戒毒中心收治5500人应用杨氏1+1戒毒法，在临床脱毒治疗的留院率和脱毒率达到99％，治疗后经过焦虑量表和心理渴求量表测评，其分值均明显降低。