摘要：海洛因成瘾性强，复吸率高，且其复吸的神经生物学机制尚未明了。本文介绍了近年来国内外有关海洛因复吸机制研究的部分最新进展，从药物诱导、暗示诱导及应激诱导几个方面阐述复吸的机制。为防复吸研究工作提供一些可参考的信息。

　　关键词：复吸 海洛因 阿片受体 多巴胺受体 暗示 应激

　　吸毒是全球普遍存在的严重社会卫生问题，在我国形势也日趋严峻，且我国的吸毒现状有其自身特点。从全球范围看吸毒人群以吸食大麻者为主，吸食海洛因的只占3.7%。而根据《2001年中国禁毒报告》，2001年我国登记在册吸毒人员90.1万人，其中吸食海洛因人员74.5万人，占吸毒人员总数的82.7%，比1999年的71.5%又增加了11.2个百分点。2002年这个比例由于致幻剂滥用者人数的迅速增加而有所下降，但绝对数量仍呈扩大之势。这说明我国吸毒人员构成中是以海洛因滥用者为主体的。更中国禁毒工作者头痛的是海洛因的成瘾性很强，复吸率极高，不是大麻之类可以相提并论的。在毒瘾戒断后1月内的复吸率就已超过80%，而1年内的复吸率则高达97%以上。如此高的复吸率，诚然有其心理及社会因素的存在，但神经生物学机制却是其毋庸置疑的关键所在。而对此却一直没有完满的说法，成为当前国际神经科学中的一大难题。经过多年来特别是近几年的研究，已经取得了较大进展和突破。本文根据复吸诱因分为药物诱导、暗示诱导和应激诱导三大类分别进行详细阐述。

　　1 药物诱导的复吸

　　1983年Harriet de wit和Jane Stewart报道了海洛因可诱导其自身觅药行为的恢复，此后又陆续建立起一些较为完善的药物诱导复吸模型，较为经典的主要有以下三种：同期复吸程序模型、异期复吸程序模型和混合复吸程序模型。同期复吸程序模型是指自身给药训练、停药训练和复吸试验在同一工作日进行；异期复吸程序模型是指给药训练、停药训练和复吸实验分别在不同工作日进行；混合复吸程序模型指自我给药训练在不同工作日进行，而停药训练和复吸试验则在同一工作日进行。大量实验表明在这些复吸模型中海洛因都能诱导产生其自身的觅药行为恢复。海洛因与可卡因之间存在交叉诱导，但海洛因自身诱导的效果远好于可卡因，且有这样的规律与海洛因药理学机制起接近的药物效果越好。还发现海洛因的剂量大小直接影响复吸行为的表现，高剂量比低剂量复吸行为的频率峰值高，而延续时间更长，呈现剂量依赖关系[1]。海洛因引起自身复吸行为，可能的神经生物学机制主要有一下几方面：

　　1.1 多巴胺（DA）系统

　　与海洛因成瘾相似，海洛因自身诱导的复吸也和DA系统奖赏环路相关。中脑腹侧被盖区（VTA）的γ-氨基丁酸（GABA）能神经元能够抑制DA神经元的膜电位，减少DA的释放，而海洛因和其他阿片受体激动剂正是通过抑制GABA神经元，从而增加DA的释放[2]。DA受体的激动剂可分为间接激动剂和直接激动剂，而后者又包括选择性激动剂和非选择性激动剂。在3周以上的戒断性停药后，DA的间接激动剂如可卡因、苯丙胺等都能引起海洛因觅药行为的恢复[3]。但DA受体直接激动剂，并不象间接激动剂可以引起海洛因觅药行为的恢复，这可能与激动剂的药动学特性、亲脂性、所激动受体的位点以及行为敏化能力不同有关[4]。而最近还研究发现D2样受体选择性激动剂能在短期（1周以内）海洛因停药后引起复吸，而长期（3周以上）停药后无效[3]，而其阻滞剂则能阻断海洛因引起的复吸[4]。造成这种情况的原因可能是，成瘾期海洛因引起DA的大量释放，人体发生适应性调节，而停药后，人体自身原有的DA释放功能暂时无法回复，从而出现体内DA水平明显低于正常水平，产生行为反应致敏现象，而过一段时间后，体内DA水平逐渐恢复正常，致敏现象也随之消失。D1样受体选择性激动剂和非选择性DA受体激动剂不能引起复吸。还有实验显示，阻断D1或D2样受体均可减弱成瘾药物的强化作用。这肯定了DA受体在这一过程中的重要作用。另外，海洛因诱导的复吸可由DA再摄取抑制剂GBR-12909所模拟，表明DA释放与复吸相关[3]

　　以上这些结果都表明中脑皮质边缘叶的DA系统是与海洛因引起的复吸关系密切的。 D2样受体是在此过程中扮演重要角色，且呈时间依赖关系，海洛因滥用者中D2基因表达明显增加更加证明了这一点[5] 。而D1样受体的作用还有待进一步研究。

　　1.2 阿片系统

　　吗啡等阿片μ受体激动剂整体给药或VTA内给药能够模拟海洛因的诱导作用，NAc内给药无效。而纳洛酮等阿片受体拮抗剂整体给药或VTA内给药，则可阻滞海洛因的诱导作用[6] [7]。这都提示海洛因引起的复吸与阿片μ受体的激活有关，阿片系统还可能是DA系统外一条独立通路。

　　1.3 其他

　　谷氨酸被认为与阿片类药物及精神药物的引起行为反应及敏感性密切相关，但spanegal（1998）报道谷氨酸能神经传递的调节剂Acamprosate对于海洛因自身诱导的压杆反应恢复没有影响[8]。提示谷氨酸系统在复吸再现过程中不起重要作用。

　　如前所述，GABA能抑制DA的释放，有实验证明VTA内单独注射GABAB激动剂baclofen或与海洛因合用可减少海洛因引起的DA释放，并可导致的海洛因戒断反应。这又为GABA可能参与DA的调节，从而参与海洛因诱导的复吸提供了一定的依据。伏隔核DA的释放主要由GABAB受体介导，但GABAA受体可能也参与其中一部分作用[9]

　　5－羟色胺、皮质酮、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等可能也参与海洛因和可卡因自身诱导的复吸。

　　海洛因的复吸也与行为致敏密切相关。行为致敏可能与药物诱导的腹侧被盖核、伏隔核、前皮质、杏仁核之间多巴胺能和谷氨酸能神经元适应性平衡失调有关[9]。

　　2 暗示诱导的复吸

　　1976年，Davis和 Smith就发现与给药相关的暗示是一个引起海洛因复吸的诱因。现在给药暗示实验研究已经趋向成熟，并发展出如下几类模型：离散条件刺激、淬灭反应、可辨别给药暗示、相关给药暗示。这些模型之间的神经生物学机制各有异同，根据不同的神经递质系统来分析，初步阐明其机理如下：

　　2.1 多巴胺系统

　　D2样受体拮抗剂参与暗示诱导的可卡因复吸，但D2样受体拮抗剂对暗示引起的海洛因觅药行为恢复并不起作用。用非选择性DA受体拮抗剂氟哌啶醇抑制多巴胺功能时，发现对暗示诱导的海洛因觅药反应恢复也无明显影响[10]。因此也有人认为起作用的不是D2受体而是D3受体。颅内微透析，正电子断层扫描成像（PET），显示暗示所诱导的觅药冲动与中脑边缘DA系统的前额下部和眶部血流增多相关，同时右前楔叶，也出现局部血流明显增加，该区域与偶然回忆再现有关，出现血流增加的还有左岛叶。中脑－杏仁核系统在非条件刺激和条件刺激之间联系形成的过程中起重要作用，可能是参与暗示诱导复吸的关键环节[11]。

　　另外，损毁杏仁核和NAc相连部分可阻止相关给药暗示诱导的复吸行为，这种抑制作用可能也通过奖赏环路。

　　2.2 阿片系统

　　阿片受体拮抗剂纳洛酮对海洛因肯定性暗示引起的觅药行为恢复并不起作用，这同样也说明肯定性暗示与药物本身诱导的机制之间的明显差别[12]。这并不排除与内源性阿片类物质相关，还有待进一步研究。

　　2.3 谷氨酸系统

　　NMDA受体与暗示诱导的海洛因复吸的关系至今不是很明确。但由于NMDA受体与学习记忆的关系密切，故还是被密切关注。原来人们一直认为NMDA受体阻滞时会损伤学习记忆功能，但最近的实验发现NMDA阻滞剂不但不抑制被试者的语言学习能力，反而能增强回忆能力，所以不能认为其损害条件性学习，可能与其他学习记忆系统有关[13]。

　　2.4 其他

　　暗示诱导的复吸还与经典调节反射以及行为敏化相关。

　　3 应激诱导的复吸

　　应激是指机体受到异常刺激时所产生的一种“紧张状态”，是机体代偿性、适应性、防御性反应所伴随的神经和体液的变化。经过海洛因成瘾训练的老鼠，经一段时间的戒断后，足电击可以引起如同海洛因训练组的觅药行为恢复[14]。其他引起应激反应的因素，如食物剥夺等，都能引起海洛因觅药反应的恢复。应激诱导的复吸呈内容和时间依赖性，应激刺激的诱导复吸产生的前提必须是在自身给药的环境中，且在处于停药期。如将经海洛因成瘾训练的老鼠放入一个可产生应激反应的陌生环境中，却无法诱导复吸发生[10]。恐惧刺激对于经海洛因和可卡因联合训练的老鼠，在自身给药模型中未能诱导产生复吸，但在位置偏爱模型(CPP模型)中却具有诱导作用。这可能是主要因为恐惧刺激本身所引起逃避退缩等行为反应，和踩踏板动作之间存在矛盾[14]。

　　3.1 多巴胺系统

　　许多应激刺激都能够激活中脑皮质边缘区的DA系统[13]，应激是通过激活从额叶至中脑腹侧被盖区的兴奋性氨基酸投射，刺激伏隔核DA的释放[15]。药物诱导也通过激活该系统，且海洛因诱导比应激诱导更容易促进NAc中的DA释放。慢性使用非选择性DA受体拮抗剂flupenthixol，参与了足电击诱导的海洛因复吸，进一步验证了这一理论。但是D1或D2受体的选择性拮抗剂却对足电击所诱导的海洛因复吸无效，但却参与海洛因自身诱导的复吸。这可能是因为DA在应激诱导的复吸中只是起到一个间接或者是调节的作用[14]。

　　3.2 阿片系统

　　应激刺激可以激活内源性阿片系统[16]，少量的内啡肽可以伴随ACTH从垂体前叶中释放。足电击可以通过释放内源性阿片肽激活阿片μ受体来诱导复发形成。μ受体与欣快有关，而κ受体则与戒断性焦虑有关。但有趣的是纳洛酮可以阻断海洛因自身诱导的复吸，却不能阻断由足电击诱导的复吸[5]。同样通过微泵将海洛因注入脑室，占据阿片受体，对足电击诱导的复吸也没有产生影响，提示其可能参与海洛因诱导的复吸，而与应激诱导的复吸无关[14]。以上情况表明两者机制存在显著差别。

　　3.3 去甲肾上腺素（NE）系统

　　众所周知，去甲肾上腺素神经元可以被应激反应所激活，并且介导了生理和心理上的一些反应。α2受体激动剂，如可乐定等，可以通过突触前膜抑制NE细胞的放电及神经递质的释放，并抑制了应激诱导的海洛因复吸。盐酸可乐定脑室给药或整体给药均可阻断应激引起觅药反应行为恢复。虽然α2受体激动剂也可以激动咪唑啉受体，但研究表明其并未对复吸造成影响。所以说应激诱导的觅药反应恢复可能与NE系统有关。NE神经元主要起于大脑嗅叶（LC）和被盖核。LC的神经元通过NE能背束投射到前脑区域，向该皮质区域传递信息；被盖核的神经元通过NE能腹束投射到前脑区域，且大部分同时受LC传来的神经纤维控制。但最近有实验表明，应激诱导的复吸可能与LC的NE能神经元无关[14]。蓝斑核内注射盐酸可乐定也没有明显影响。被盖核的NE神经元细胞的主要靶位也是在BNST[17]。所以总的来说，两种神经递质CRF和NE，两个脑区CeA和BNST与足电击等应激刺激诱导产生海洛因复吸有关。

　　3.4 促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-Releasing Factor，CRF)系统

　　应激同样可导致CRF 的释放。脑室内急性注射CRF可以引起海洛因复吸[14]。CRF受体的阻断剂也参与应激诱导的海洛因 复吸，但不能完全阻滞，这可能取决于CRF受体的亚型。CRF1主要调节CRF样神经肽对应激的反应作用；CRF2主要调节 年CRF样神经肽产生的抑制作用。因此，作用于 CRF1受体有效，而CRF2受体则没有作用。CRF作用位点广泛，主要有蓝斑核、下丘脑室旁核、纹状体、杏仁核中央核等。CRF主要通过激活下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴来发挥作用。但有实验发现CRF拮抗剂α螺旋CRF对复吸的影响与其在海马外区域的活动有关，而与其在HPA轴的效应无关。在应激反应时CRF最活跃区域是在BNST和杏仁核。在杏仁核，特别是其CeA区，包含CRF的神经元胞体及投射纤维比较丰富，而BNST区则相对较少[4]。但因为CeA区CRF受体的密度太低，远低于BNST区，所以在CeA区注射CRF受体拮抗剂对海洛因复吸并没有太大影响。虽然BNST区含有CRF的神经少，但有大量来自CeA区含CRF的神经纤维投射，这可以部分解释为何在应激状态下BNST内的CRF释放大量增加[18]。所以说，CRF受体的活性与应激诱导的海洛因复吸有重要关联，与药物诱导的复吸无关。

　　3.5 皮质酮系统

　　应激反应可以导致皮质酮的释放。但是调节皮质酮水平和抑制皮质酮合成对应激诱导的海洛因复吸没有影响[5]。但皮质酮的基础水平还是引起复吸所必需的。皮质酮能提高肾上腺髓质苯乙醇胺氮位甲基转移酶（PNMT）的活性，PNMT把去甲肾上腺素(NE)转变为肾上腺素，因此提高了肾上腺髓质分泌肾上腺素对NE的比例，对肾上腺素受体起保护作用。对保持长期致敏状态以及神经系统适应性改变方面有重要作用。反复注射皮质酮可模拟应激刺激，使成瘾药物行为影响增强。但皮质酮系统最终可能也只是起一个辅助作用。

　　3.6 其它

　　慢性给予NMDA抑制剂，可抑制成瘾物质运动效应敏感化的产生。但NMDA受体拮抗剂Acamprosate对应激诱导的压杆反应恢复无作用。

　　痛蛋白FQ是一种ORL1受体的内源性配体，可能还具有对抗阿片肽的作用。能够抑制应激诱导的吗啡、酒精等物质的复吸。但其详细作用机制还不是很清楚[19]。

　　4 讨论

　　由复吸的三大诱因而发展起来的三类复吸研究模型也有其各自不同的现实意义。

　　海洛因滥用者在成瘾后欣快感已经减弱甚至失去，使用海洛因只是为了减轻戒断症状而已。但在戒断后的停药期内，再度使用海洛因时，可以重新出现强烈的欣快感，并且强化了这种欣快感的记忆刺激，从心理上也丧失了对永久戒毒的信心，因此极易造成复吸。这部分可以用药物诱导模型来解释。

　　暗示则更为常见。海洛因滥用者在戒断后的停药期，如回到曾经吸毒的地方，或是遇到毒友，见到毒具等，这些情景刺激与以前吸毒均同时存在，可能会唤起对于曾经欣快感的回忆。回忆可能会造成内环境对于当时感觉的不完全再现或模拟，有内源性阿片类物质参与，产生类似海洛因自身诱导的效果，使上述情景条件成为海洛因给药的暗示。

　　海洛因滥用者在戒断后，遭受生活挫折或身体疾病等应激因素，都可以引起复吸。还要指出一点，与暗示诱导的复吸一样，应激诱导的复吸者在再一次吸食海洛因时，从某种意义上又可以用海洛因自身诱导的复吸来解释之后的过程。

　　综上所述，三类因素诱导的海洛因复吸模型都对防复吸工作有积极的现实意义。但他们都有其各自的局限性。如药物诱导的复吸模型无法解释戒断后的瘾君子停药期有去寻找药品的冲动或行动，暗示诱导的复吸模型无法解释没有明确暗示情况下的复吸行为，而应激诱导的复吸模型则对那些戒断后，融入社会没有障碍的人同样也会复吸的情况无能为力，所以只有综合上述三种模型才能尽可能完整地描述解释人类自身的行为表现。

　　另外，海洛因戒断后的复吸机制还很复杂，不仅仅是上述这些神经递质系统所可以完全解释的。它还与其他一些神经机制相关，如记忆和长时程增强(LTP)。 海洛因依赖耐受者在停药期出现海马的LTP形成能力减弱。[4]但重新用海洛因时又所翻转，说明此可塑性功能已经依赖于海洛因。阿片类物质所致的LTP减弱，也可被cAMP依赖的PKA抑制剂恢复，可能cAMP通路与此现象有关。也表明慢性应用阿片类物质明显影响突触可塑性，从而导致耐受依赖的形成。

　　与复吸及药瘾有关的脑回路也较为复杂，主要的通路为：从VTA穿过听神经核到额叶前皮质的DA通道，阿片类物质可以增加DA神经元的激动，药物戒断与该区DA传递增加有关，其他有关区域还有苍白球和杏仁核（接受来自听神经核投射）蓝斑缝际中的单胺能神经核[20]。

　　5 总结

　　海洛因的复吸从神经生物学机制上来说，和多巴胺系统、阿片系统、谷氨酸系统等关系密切，但具体的作用还不是很确定，争议较多。而且不同原因所诱导的复吸其机制也有很大的不同，特别是暗示诱导的复吸，正待更深一步的研究。记忆机理方面也可能是一个较好的突破口。也只有搞清了海洛因复吸的机理我们才能真正解决戒毒这一世界难题，使广大人民免于毒祸的危害。