【摘要】流行病学是在人类与疾病作斗争的过程形成和发展起来的一门应用学科，在探索疾病病因、预防控制疾病、制定和评价公共卫生策略措施，以及改善人群健康等诸多方面扮演着重要的角色。随着人类疾病谱的变化和医学模式的转变，流行病学的应用范围已经由传染性疾病扩展到慢性非传染性疾病、伤害和健康相关领域等，流行病学理论和方法也日趋完善成熟，它已经成为预防医学的基础学科和现代医学的骨干学科，被誉为“公共卫生之母”。本文扼要地回顾了流行病学的发展历程，归纳总结了近些年流行病发展趋势，探讨了今后流行病学发展可能面临的挑战与困惑。

　　【关键词】流行病学； 历史； 研究方法

　　1 流行病学发展历史的概述 [1,2]

　　1850年“英国伦敦流行病学学会”的成立，标志着流行病学学科的形成。从19世纪50年代至今，流行病学大致经历了三个时期。第一个时期是19世纪初期的公共卫生时代，开展公共卫生项目是这一时期疾病预防的主要措施。1854年，英国医师John Snow(现代流行病学的奠基人之一)，创造性地采用标点地图描述了霍乱在特定人群中的分布，揭示了霍乱以受污染水源作为传播途径的传染性本质，其蕴含对比的研究设计勾勒出现代流行病学中病例对照研究和队列研究的雏形，成为流行病学发展的一个里程碑。第二个时期是19世纪后期至20世纪早期，随着微生物学的发展和Koch氏法则的建立，流行病学逐步向基于病原学单病因理论的传染病流行病学过渡，“三环节、两因素”为内容的“流行过程”理论逐步形成和完善，开展了一系列经典的流行病学研究。第三个时期就是20世纪中期开始的现代流行病学时期。人类疾病谱的变迁，促进了流行病学由传染病向非传染性疾病的扩展，20世纪中期Doll与Hill关于吸烟与肺癌关系的研究，同期美国Framingham心血管疾病的研究开创了流行病学发展的新纪元。病例对照研究、队列研究和随机对照实验的出现成为现代流行病学的开端，标志着流行病学已经发展成为以开展疾病及其病因学研究为主要内容，各种类型的流行病学研究方法为主要依托的应用性学科。

　　现代流行病学大体上也经历了三个发展阶段：20世纪40年代中期至60年代早期是现代流行病学的起步阶段，期间建立了针对非传染性疾病研究的流行病学方法，提出相对危险度和比值比的概念和计算方法、MantelHaenszel分层分析法以及多因素网状病因理论；20世纪60年代中期至80年代早期是现代流行病学发展的新阶段，期间引入了匹配、偏倚、混杂和交互作用的概念，同时人群大规模数据的分析技术也伴随计算机的诞生和应用而逐渐形成和发展起来；20世纪90年代至今是现代流行病学发展的第三个阶段，这一阶段强调研究方法的一致性，多元统计方法得以形成并推广使用，环境流行病学中的空间模型和时序性资料分析方法得到发展，暴露因素的范围也由传统的生物、药物、膳食、职业和环境等，扩展到遗传、行为、心理、社会和生态等微观与宏观的领域，对暴露的测量也随着技术手段的改进越来越精细和深入，由群体水平逐步走向个体乃至分子水平。随着信息化时代的到来，如何在资源有限的情况下，系统总结证据，优胜劣汰，基于当前最佳的研究成果来制定临床和预防决策迫在眉睫，循证医学和循证保健成为世纪交替时一场震惊医学界的革命。

　　2 现代流行病学发展的主要趋势

　　2.1 流行病学的研究领域日益宽泛  伴随社会经济的发展、疾病谱的变迁、人口老龄化进程的加快，高血压、心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病及慢性阻塞性肺部疾患等慢性非传染性疾病日益引起流行病学工作者们的广泛关注，流行病学的研究领域由最初的只关注传染病扩展到慢性非传染性疾病领域。但慢性非传染性疾病致病因素复杂，遗传因素、生活方式、饮食行为、职业和生活环境等诸多因素之间可能还存在交互作用。随着对慢性非传染病性疾病研究的逐步深入，个体的暴露或行为因素有必要进行更为规范而相对精确的测量，因此传统的面向疾病的流行病学(如：肿瘤流行病学、心血管病流行病学等)形成了若干以致病因素为基础的流行病学分支学科(如：营养流行病学、代谢流行病学等)。分子生物学技术和遗传学的飞速发展以及生物标志物研究日趋深入，这进一步扩展了流行病学的研究领域，以实验室研究为主要技术手段的分子流行病学、血清流行病学和遗传流行病学等分支学科相继诞生；也为基因组信息学与流行病学的整合提供了新的契机，旨在以人群为基础，系统评价人类遗传学变异对健康和疾病的影响的人类基因组流行病学应运而生。生活条件的改善和生活水平的提高，人群的期望寿命明显延长，人们对健康日益关注，对不同的预防、诊断、治疗和康复方法上的需求不断增长，对生命质量评估和对暴露所致的总效益进行量化评估也成为流行病学研究的内容之一，相关量表的制定与评价、疾病控制的经济学评价、药物安全性评价以及卫生服务和卫生政策的评价等领域中，流行病学也发挥着重要的作用，产生了相应的分支学科(如：药物流行病学等)，流行病学已经逐步从对健康事件的关注渗透到与人群健康密切相关的卫生策略和措施的研究。

　　2.2 流行病学的方法不断发展完善  病例对照研究、队列研究和随机对照试验研究是现代流行病学研究方法的三大基石。病例对照研究的早期雏形可以追溯到Whitehead关于霍乱和宽街水井供水关系的调查，随后Baker的乳腺癌研究，Goldberger的糙皮病研究，Levin的吸烟和肺癌研究等等，它们使病例对照研究在“如何确定病例、是否选择和如何选择对照，是否采用配对，如何认识和控制可能存在的各种偏倚”的过程中起步、发展和日益完善，并衍生出病例交叉设计，病例时间对照设计、单纯病例研究等新的设计类型 [3]。队列研究的发展晚于病例对照研究，大规模队列研究直到二战以后才开始出现。暴露因素的扩展是流行病学研究发展的重要体现，一方面随着对疾病认识的逐步深入，研究的暴露因素由具体走向宏观，另一方面随着技术手段的进步，对暴露的测量越来越精细和深入，由群体水平走向个体乃至分子水平 [4]。

　　流行病学试验研究是伴随着旨在减少偏倚的对照、随机化、盲法和安慰剂等概念的逐步引入而发展完善起来的 [5]。1948年英国医学研究委员会开展的使用链霉素治疗肺结核的临床试验，由于具有流行病学试验研究的每个重要特征，被认为是第一个现代随机化双盲临床试验，是流行病试验研究领域的一个里程碑，也是流行病学作为一门方法学在临床应用的典范。由于随机化对照试验方法的发展简单、完美地解决了长期困扰干预研究的混杂问题，从而为流行病学研究开拓了一个更广阔的领域。1938年明尼苏达大学开展的感冒疫苗研究以及20世纪70年代初期美国加利福尼亚州和芬兰北卡开展的社区试验分别揭开了流行病学试验研究中的现场试验和社区试验的序幕。试验研究在几十年的发展历程中作为流行病学研究的主要方法之一，在临床治疗和疾病预防措施的科学评价和筛选、医疗卫生政策、健康教育及诊断技术效果评估等方面发挥着举足轻重的作用，已被视为评价干预措施有效性的标准方法。然而，由于研究中可能涉及伦理学、依从性和失访等问题，试验研究往往由于样本量的丢失降低其研究效率；同时，如果试验组和对照组退出不均衡，也会影响试验结果的真实性；还有研究对象的入选问题，导致结论的外推性受限。近些年意向性分析、Meta分析和倾向性评分等分析技术的提出，弥补了试验研究中可能存在的不足，从而推动了试验研究的发展。

　　相关学科和技术的介入，在一定程度上带动了流行病学资料分析方法的发展 [2]。Logistic模型和Cox模型等概念和方法的引入，促进了流行病学方法的精密化和定量化；相对危险度、特异危险度、比值比等分析评价的指标及MantelHaenszel方法，这些均使得队列研究能更准确地描述结果、控制偏倚，分析更复杂的问题，更成熟、更具有适应性。此外，电子计算机及统计软件的利用，使得大量调查数据的输入、存储和统计分析成为了可能，大大提高了工作效率，也为流行病分析方法学日益完善提供了必要的条件。此外，粗线条定性化分析方法(如：专家调查决策)的形成和发展使流行病学资料方法粗细兼蓄，适应面更广。家族聚集性分析、双生子分析、系谱分析、单基因和多因素遗传病分析等多分析技术与流行病学相结合，从机体对疾病易感性角度来探讨遗传危险因素与疾病发生的关系，阐述遗传与环境对疾病发生的作用大小及两者间的交互作用。分子生物学与流行病学的交叉融合，使流行病学传统的宏观研究与微观研究有机结合起来，既能从群体水平，又能从细胞水平阐明疾病的病因、发病机理及其影响因素，流行病学研究更为精确而定量。此外，流行病学资料的自身特点也促使资料分析方法的形成和完善，如：多变量模型的应用、非独立数据资料的分析方法、缺失数据的分析方法、时间序列资料的分析和效能的估计、生存分析、Bayes方法的应用等。

　　2.3 流行病学研究中融入循证的思想  慢性非传染性疾病致病因素复杂，流行病学研究方法本身具有局限性，加之研究样本量的限制和混杂因素的作用，这使得大量的病因学研究出现截然不同的结果，单纯靠经验医学和一个或少数几个研究所获得的结论的科学性有限。越来越多的流行病学工作者接受了循证的理念，认识到对已有的研究结果进行系统的评价、综述和再利用的重要性。利用现有最好的证据指导实践是循证医学的核心内容，随着流行病研究中越来越多地融入了循证的思想，利用系统综述和Meta分析等手段归纳总结以往研究结果的流行病学研究日益增多，为临床和公共卫生领域有效干预措施的实施和推广，以及疾病防治策略和措施的制定提供了颇具参考意义的科学依据，也为进一步的研究提供了线索和方向，其中成功的范例是美国CDC下设的美国预防服务组撰写的《社区预防服务指南》(Guide to Community Preventive Services)。

　　与此同时，撰写规范化研究报告也成为近些年流行病学关注点之一，目的是通过规范化的研究报告提供完整详实的研究信息。目前已经先后出台了若干针对不同流行病学研究类型制定的报告规范 [6～12]，如：QUOROM(Quality of reporting of metaanalyses of randomized controlled trials)、STROBE(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology)、MOOSE(Metaanalysis of observational studies in epidemiology)、STARD(Standards for reporting of diagnostic accuracy)、CONSORT(Consolidated standards of reporting trials)声明等。这些报告规范的制定和推广，改善了流行病学研究报告的质量，使得研究的方法、实施和结果更为透明，也有利于研究结果的交流、共享和再利用，在一定程度上促进了流行病学自身的发展。

　　2.4 宏观流行病学开始得到重视和发展  [13] 宏观思维和研究方法是流行病学理论体系的重要组成部分，但实际工作中，宏观研究往往不如微观研究那样受到重视。尽管生物、理化环境和生活方式能够对疾病发生和发展产生重要的影响，然而社会发展和行为模式的变化已经使越来越多的学者认识到：社会、经济、政治和文化环境可能是疾病发生发展的潜在决定力量。1990年Loomis和Wing建议流行病学家去寻找一些新的理论，不再把疾病的病因因素看成是单个的特征，而应把它当成是一个复杂的系统。有学者甚至认为从社会整体水平和分子水平来研究疾病的发病机制，可能是未来“生态学流行病学”时期的主要特征。近些年宏观流行病学开始得到重视，并逐步发展起来，它主要是指从群体水平上研究疾病或健康状况的宏观决定因素及作用规律，从而为预防和控制疾病、增进群体健康服务。宏观流行病学研究往往包含有大量的、具有层次结构的变量数据，多水平分析方法已经成为宏观流行病学的重要研究方法之一。由于大部分流行病学研究直接面对的并不是一个实验或统计学问题，而往往是针对一个特定人群的具体健康问题，因此多水平分析方法虽然不像微观研究那样精细，也不能很好地控制或消除混杂，但是作为一种全新的思维方式和研究方法引入，无疑增强了人们分析和解决问题的能力。目前尽管宏观流行病学的理论和方法还不十分完善，但随着人们认识的深入，它一定会更加系统化、理论化。宏观研究与微观研究相辅相成，互为补充，必将使人们对健康问题的认识更全面、更深刻。

　　2.5 流行病学研究中伦理学问题日益得到关注  [1] 流行病学研究主要以人作为研究对象，各种常见研究设计中都或多或少地涉及伦理学方面的问题，但以往对此并没有给予过多的关注。随着人类基因组流行病学的兴起与飞速发展，越来越多的流行病学研究中可能会涉及到个体的遗传信息。尽管生物样本的采集和基因鉴定过程或许对受试者产生的危险性很小，但现代信息社会随着计算机和互联网技术的飞速发展，越来越多的健康数据已经实现了计算机管理和网络传输，个体信息的暴露对个人、家庭和社会的不良影响将是巨大的。信息时代如何在知情同意的前提下，最大限度地保护受试对象的生命和健康，维护他们的隐私和尊严，已日益成为流行病学研究中不得不关注的问题。近几十年来，国际社会(尤其是北美和西欧等国家)对涉及人体的医学研究中伦理学方面问题给予较高的关注，出台了相关的政策和法律，建立了各级伦理委员会，涉及人体的科学研究从资金的申请、启动到科研成果的发表，都要经过层层审批，这种大环境也使得流行病学工作者必须正视研究中可能涉及到的伦理问题。但公共卫生领域的伦理问题及应对措施具有其特殊性。如疾病(如AIDS)监测中的病例(实名)报告，一方面是个人隐私问题，另一方面则是出于对更大多数人的健康的考虑，如何平衡两者的厉害关系，是我们需要进一步研究的问题。另外，公共卫生实践活动涉及到的人群，知识层次及医学素质相差更加悬殊。如何避免知情同意的形式化，实现真正意义上的知情决定，将是一个难点。

　　3 流行病学发展可能面临的挑战与困惑

　　3.1 重视宏观与微观相结合  长期以来，流行病学研究的分析和推断是以“黑箱理论”为基础的，即：利用危险因素分布对疾病发生频率及其变化的影响，推断危险因素和疾病的病因，评价干预措施的效果。至于危险因素和干预措施是通过何种途径影响疾病发生的，疾病在受到各种因素的作用后通过什么样的机制启动、发展直至演变为不同阶段的临床病变、干预措施如何引起疾病发生频率的下降等病因学作用机制，并不能通过观察性和实验性流行病学研究来阐述。尽管分子流行病学、血清流行病学和遗传流行病学等利用实验室技术为手段，结合现场流行病学的基本原理和分析方法，逐渐打开了病因学研究的黑箱。但同时将流行病学推向十字路口，流行病学受到了前所未有的冲击。很多流行病学研究者因此过度地关注实验室研究的结果，偏离了人群研究的视角，流行病学被局限在狭小的生物医学的范畴内，流行病学家也因此遭受了生物医学的推理谬误，即：通过研究个体中疾病的危险因素来理解人群中的疾病。流行病学应该回归群体的视角，不应该只关注生物学的微观视角，还应该将社会行为、经济状况和生态环境等诸多因素联合起来，宏观与微观结合，这样才能理解并有效预防疾病。因此，如何合理而有效地在流行病学研究中将宏观(群体水平)与微观(个体水平)相结合，进一步完善流行病学相关理论，开发多水平的病因模型可能是流行病学必须面对的挑战。

　　3.2 疾病控制中流行病学面临的挑战  现有研究已经表明，有效的传染病防控措施是通过对社区层面易感人群进行免疫接种实施的；以社区为基础的、综合的全人群防治策略和措施是慢性非传染性疾病防治的有效手段。但目前以社区为基础开展的流行病学也面临着严峻的挑战。首先，理论体系尚不完善。现有的流行病学研究方法和技术往往仍旧建立在传统的生物医学模式基础上，尽管生物－心理和社会医学模式已经被大多数医学工作者所接受，但由于缺乏相关理论的指导，难以在实践中从生物心理和社会医学模式出发构建防治策略和干预计划。其次，由于慢性非传染性疾病是多病因疾病，且各病因可能是微效的，病因作用模式是复杂的病因网络，与传染病的病因链预防模式不同，缺乏所谓的薄弱环节，因此社区层面的人群流行病学研究不易找到防治的关键点。此外，流行病学着眼于“防病于未然”，更注重长期的社会效益和效果，而社区群众往往更关注目前的健康状况，追求短期效益，这在一定程度上增加了旨在改善和促进人群健康的社区项目实施的难度，成为流行病学工作者不得不面临的挑战之一。

　　3.3 循证决策中流行病学面临的挑战  疾病的预防与控制决策有策略和措施之分，循证医学强调循证在决策中的重要性和必要性。流行病学一方面是产生医学决策所需证据的科学研究方法，另一方面又是决策者理解和诠释研究证据必备的知识，因此流行病学是循证决策的基础学科之一 [14]。流行病学研究能产生科学证据，科学证据是实施“循证”的前提，但证据仅仅是循证决策的要素之一。但是由于循证决策强调最佳的证据来自随机化试验，而观察性研究由于受到混杂和偏倚的影响，重复性差，提供因果证据的力度较小，这造成了部分研究者对随机化对照试验的过度推崇 [15]。随机对照试验本身或实践过程中也有很多局限，对干预效果十分明显，未知混杂的影响较小时，观察性研究与随机对照研究一样可以用来评价干预措施的效果；对一些罕见的结局，如药物不良反应，难以开展随机对照试验，而是采用药物上市后监测则可以达到预防目的。此外，由于伦理学的限制，有些随机对照试验无法实施。应当针对不同问题，选择适宜的研究方法，不应过度推崇随机对照试验。

　　此外，中医药的循证决策目前仍旧是值得广泛深入探讨的问题，中医中药基于个体化治疗，基于群体的流行病学研究方法和手段是否适合中医药研究；如何正确利用流行病学的研究方法评估中医药有效性和安全性；如何评估研究涉及的伦理学问题等，这些都值得流行病学工作者进一步思索。

　　3.4 药物流行病学研究目前面临的挑战  [16,17] 药品安全性问题与人群的健康息息相关，药品上市前和上市后的流行病学研究一直是公共卫生关注的焦点之一。目前在大多数发达国家颁布了严格的药品审批过程，对药品上市前的I、II和III期以及上市后的IV期临床试验都有严格规则，出台了相应的法律法规，成立了相关的组织机构和联盟，这使得药物流行病学研究日益规范和成熟。但目前在大多数发展中国家新药审批环节不规范，缺乏适宜的标准，而发达国家的标准在其现实的国情中(人力、物力和财力有限的情况)难以照搬照用，这为药物流行病学研究的开展增加了难度。其次，多中心临床试验是检验药品安全性的重要手段，但现有绝大多数的多中心临床试验是在发达国家政府或企业发起并在发达国家组织实施的，而发展中国家由于产业投入有限难以有效实施，如何利用有限的资源开展药物流行病学研究可能是亟待解决的问题之一。再次，发展中国家药物的监测体系尚不完善，缺乏相对完整服药历史记录，也无法提供足够的用于流行病学研究所需的信息；大部分发展中国家药物销售规范尚欠规范，处方药和非处方药均可从药店自行购买，使得监测系统中获取到的不良反应事件存在一定程度的漏报。因此，如何制定适合本国国情的、科学规范的药品审批和评价标准，如何完善药品监测体系，如何界定和评估药品的不良反应、如何有效应对和处理突发的药品不良反应事件等等，这些都是目前大多数发展中国家药物流行病学工作者可能面临的最大挑战。

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