3、4亚甲二氧基类物质（3、4－methylenedioxy analogues of amphetamine, AMPH）属于苯丙胺类兴奋剂中的一种特殊类型，目前已有多种化合物，包括：3、4亚甲基二氧基苯丙胺（MDA），3、4亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA），N－乙基－亚甲二氧基苯丙胺（MDEA），3－甲氧基－4、5－亚甲基二氧基苯丙胺（MMDA），二甲氧基苯丙胺（DMA），4－溴－2、5－二甲氧基苯丙胺（DOB），副甲氧基苯丙胺（PMA），三甲氧基苯丙胺（TMA）等[1,2]。在我国滥用人群中称之为“摇头丸”的主要是用MDMA或MDA或 MDEA为主要成分所制成的片剂。以MDMA为主要成分者又称为“消魂药”（ecstasy）、“亚当”（Adam）；以MDA为主要成分者又称为“爱药”（love）；以MDEA为主要成分者又称为“夏娃”（Eve）。这类药片常配有不同的颜色和图案，其形状有200余种。以MDMA为主要成分的摇头丸大约是1996年传入我国内地，传播速度之快，始料不及，成为严重危害人们健康的新型毒品。本文就AMPH对人体的危害作一介绍。

　　1 一般药理效应

　　与其它苯丙胺类物质一样，AMPH均具有苯环结构，对中枢神经系统的作用也大致相似，能促使大脑神经细胞释放去甲肾上腺素（NE）和多巴胺(DA)，并抑制儿茶酚胺的再摄取。此外，AMPH对5－羟色胺（5－HT）递质系统具有明显的作用。

　　不同种类的AMPH在效价、起效时间和持续时间方面存在差异。以MDA、MDMA和MDEA为例比较，MDA效价高于MDMA和MDEA。MDA的常服剂量为60－120 mg, MDMA和MDEA则为100－200 mg。口服MDA的起效时间为30－60 min , MDMA和MDEA则在30 min内起效。药效作用时间MDA约8 h，MDMA和MDEA约3－4 h[1]。但它们对中枢和外周均有很相似的作用。在中枢作用方面：大多数服用者能体会到欣快，舒适感，出现易于控制的意识状态改变，精力体力增强，感知觉变得敏锐，与人交流的欲望增强，性欲望增强[1－5]；部分服用者出现“迷幻”样感觉，与麦角酰二乙胺（LSD）产生的幻觉作用相似。以上这些作用，又称为正性强化作用，是促使个体再次服用的重要原因之一。外周作用主要是由于促进NE释放而引起的拟交感胺作用，包括心率增快、血压升高、瞳孔扩大、震颤、心悸、大汗、流涎、磨牙和牙关紧闭[4,5]。

　　AMPH后续作用有嗜睡、肌肉痛、疲劳、抑郁（持续1－2 d）、注意力无法集中、偏执、焦虑和激越等[1,5－7]。有研究发现，随着剂量的加大，后续的负性作用增加，而正性作用减少。以往认为，后续的负性体验可限制个体对药物的再摄取，然而新近的研究认为，后续作用可作为负性强化促使个体产生依赖，后续作用明显的个体易于出现神经变性[1] 。

　　MDMA能导致滥用者认知损伤，特别是在言语记忆方面。动物实验表明药物对认知的影响与实验动物的种类、药物的剂量有关。低剂量的MDA（1.79－3.58 mg·kg－1)能增强条件性的瞬膜反应，而给鼠持续高剂量的MDMA后，在一系列空间记忆测验中未发现明显缺陷[1,8]，而非人类的灵长类动物则易于引起认知功能的减退。Bolla(1999)发现滥用者有视觉记忆缺损，且这种缺损与脑脊液中5－羟吲哚乙酸（5－HIAA）浓度的降低成正相关[9, 10]。

　　急性给予低剂量的MDMA，可使动物出现对时间估计，学习和动机方面的缺陷，而对短期的注意和记忆无影响。然而，慢性给予逐渐增量的MDMA，动物则在同样的测验中会出现行为耐受性。动物慢性给药6－18个月后，再给予一挑战剂量的MDMA，这种行为耐受性仍可表现出来[11]。

　　人类娱乐性使用MDMA者，急性摄入可出现不同程度的“精神混乱”。但是Hermle给志愿者口服单剂量的MDEA（140 mg）后进行几个数字测试，未见明显异常。Payyottg比较了两组病人，一组为多次规律的服用者（至少10次以上），另一组为刚开始服用者（10次以下），结果发现：两组受试在反应速度和警觉测试方面无差异。然而，两组在即时和延时语言回忆方面都存在缺陷[1]。McCann[9]在人类的对照研究表明：MDMA使用者与对照组在认知功能的某些方面类似，但在执行一项需要持续注意的计数任务、需要复杂注意和附带学习任务、需要语言识别和语言推论任务、需短期记忆任务时明显差于对照组。Morgan[10]认为娱乐性使用MDMA所致的记忆缺陷与其对5－HT的长期作用有关。

　　2 毒性作用

　　2.1 急性毒性作用

　　大量的报道表明，急性中毒者有相似的临床症状，如精神状态改变、坐立不安、高热、腱反射亢进和肌阵挛，即Steynbach所述的5－HT过高引起的一种毒性状态。然而药物的剂量与症状的严重程度和临床表现无明显相关性，如在致死的病例中，血中MDMA的浓度可相差数倍甚至数十倍，有时血中MDMA浓度不高的病人可死亡，而有时血中浓度很高的病人，仅经对症支持治疗可幸存[1,11]。另有研究者发现，既往用药的次数与滥用者的结局似乎关系不大，因为对初用者死后的尸检也发现有胰腺炎，肝炎和横纹肌溶解的解剖变化。

　　肝脏的毒性作用表现为微泡样脂肪变性、局灶性肝坏死及广泛性肝坏死为多见。而其可能的机制包括[7] ： （1） 部分病人（5％－9％） 缺乏细胞色素P450 酶，影响药物的氧化降解；（2）免疫调节机制；（3）药物的直接毒性作用（量效关系）；（4）药物所致的高热加重肝损害。

　　有报道，MDMA引起再生障碍性贫血，皮层下脑梗塞。虽然对啮齿动物的试验表明，这些药物对一系列免疫学指标有中度的影响[12,13]，但末见有关这类药物对人类免疫系统影响的报道。

　　越来越多的证据表明，急性中毒与高热、脱水、体力过度消耗有关，但多饮水又可能引发一系列诸如水中毒、低钠血症等问题，这些与潜在性的AMPH致死有关[14,15]。

　　2.2 慢性毒性作用

　　由于缺乏随访资料，急性中毒后对躯体各系统的长期和潜在的影响尚无法得出。已有某些研究试图探讨长期服用MDMA后体内的神经化学变化。Mdann等研究了58例病人，经两周清洗期，结果发现MDMA使用者的脑脊液中5－HT的主要代谢产物水平下降，而DA的主要代谢产物高香草酸（HVA）和NE的主要代谢产物3－甲氧基4－羟基苯乙二醇（MHPG）与对照组无差异。但Peyontka等（1990）未能发现5－HIAA的这种变化。差异的原因可能与滥用的程度、药物的种类、精神状况和食物等因素的干扰有关。

　　2.3 精神毒性

　　不管是单次还是长期使用，AMPH可引起一系列的精神症状，包括病程长短不一的偏执样精神病、持续的焦虑、抑郁或惊恐障碍[1]。Cohen（1996）认为， MDMA对5－HT系统的影响可能触发一种（些）5－HT神经递质的异常而成为各种精神病理异常（尤其是抑郁）的原因。

　　2.4 神经毒性

　　动物研究发现，AMPH可选择性损害脑5－HT神经元。MDMA能使动物局部脑区5－HT和5－HIAA出现持续下降；5－HT的合成酶色胺酸羟化酶活性随用药剂量的增加而下降；细胞膜5－HT转运蛋白(transporters)缺失；海马和额叶皮层是对MDMA所致的5－HT耗竭最敏感的部位[1,2]。Fisher(1995)发现，动物给予4 d的MDMA后，其所导致的5－HT神经毒性可持续1 a以上[16]。在人体，应用CMc5652作为5－HT转运蛋白配体后行正电子发射断层扫描（PET）发现，MDMA使用者5－HT配体结合较对照组明显下降，且与既往MDMA的使用量成正相关，在狒狒中亦有类似的发现[14]。某些脑影像学的证据显示MDMA对海马及部分基底节有选择性损害[17]。另外，MDMA使用者血催乳素和可的松分泌反应明显下降亦间接证明其对5－HT系统的影响[9]。

　　应用一系列不同的试验方法研究表明：MDMA，MDA，MDEA能使神经元出现形态改变，5－HT免疫反应神经轴突数目有特征性减少，尽管许多研究者未发现AMPH会影响5－HT神经细胞体，而近来Simantov等（1997）应用人5－HT细胞链作研究发现MDMA通过诱导DNA分裂而在细胞产生凋亡反应[18]。

　　不同的研究者分别应用不同种类的动物、剂量、给药方式和给药频率试图去澄清AMPH潜在的神经毒性[1,19,20]。然而，用动物试验研究的结果推测人类滥用情况引起了很大的争议，原因是，动物试验每公斤体重所摄入的药物量往往是人类AMPH滥用者药物摄入量的数倍甚至数十倍。当然，也有研究者认为啮齿动物的代谢率亦明显高于人类。尽管人类作为娱乐用药的剂量远不及动物试验所用的剂量大，但这类药物对人类的神经毒性是确定的[21]。

　　动物试验中发现，环境温度是增加神经毒性的重要因素[22]， 而体温亦是一重要因素， 用药物阻断5－HT能防止MDMA所致的高热[1]， 而娱乐性使用AMPH后的疯狂运动是增加神经、心血管毒性的重要因素之一。AMPH的神经毒性是否具有累积性，报道不多，Ricuarte等（1994）根据动物试验研究认为：这些药物所导致的5－HT神经元死亡在早期并不表现出临床症状，直到后期，当5－HT神经元死亡达到一定比例才表现出临床症状，正如帕金森病，需要80％以上的DA神经元受损才表现出症状。当然，这一观点尚需证实。

　　同样，神经元恢复的程度和所需的时间亦因药物的剂量、服药方式、检测的生物指标和动物种类的不同而有差异。如Battaglia[1]给鼠腹腔注射MDMA（20 mg·kg－1），每天2次，连续4 d，发现，90％的皮层5－HT重吸收位点丢失，但12个月后全部恢复。Ricuarte等[21]用同样方法发现在5个月后有部分恢复。相反，在猴子中却发现，断药14周和18个月后，仍持续表现严重的5－HT重吸收位点的缺失及某些脑区5－HT和5－HIAA水平下降[21]。Molliver等[1]研究了神经变性与服药时间的关系，结果发现鼠和猴在用药（MDA）24－48 h后，皮层神经末梢以及轴突近端膨突出现肿胀、变形和分裂。这些研究者将AMPH所致的神经毒性分为4期：第1期：涉及递质的释放和耗竭，此期是即发的和可逆的。第2期：涉及不可逆的神经轴突变性，在用药24－48 h后。第3期：涉及局部的去神经支配，持续数周至数月。第4期：是缓慢的、进行性的神经再生和神经支配的恢复，持续约1 a。

　　此外，还有作者发现不同脑区，不同剂量其神经毒性的恢复不同[16]。提示我们在探讨AMPH对人体神经元的损害时，要对不同的脑区进行研究。

　　2.5 致死率研究

　　早在20世纪50年代，美国部队进行了一项评估AMPH同类物的致死率的研究，但其结果在20 a后才被Haydman等（1973）报道出来[1]。其中MDA的毒性最大。对狗和猴子，静脉注射的半数致死量（LD50）是6－7 mg·kg－1; 鼠类：往颅内注射MDA的LD50为27 mg·kg－1，MDMA为49 mg·kg－1。Simpson等(1981)比较了MDA和PMA对鼠类的LD50，发现往静脉或脑室注射，两者的LD50大致相当，口服时则MDA的LD50较低。Davis等1987年的研究支持上述结果。他们还指出，MDMA的LD50仅10倍于其有效剂量，而LSD的LD50则是100倍于其有效剂量。非人类的灵长类动物似乎较啮齿类动物更为敏感，但尚无致死率的研究。由于MDMA、MDA等的血水平和致死剂量缺乏明确的关系，要在人类确立一个可比较的LD50则很困难。

　　3 滥用潜力

　　尽管MDMA、MDA等已在世界范围内广泛使用，但这类药物对于人类的相对和绝对滥用潜势并末被很好地评估。根据一系列的动物试验资料表明，这类药物对人类至少有中度的滥用潜力。早在20世纪80年代中期一项对大学生的研究表明，偶尔短期使用MDMA，其滥用的潜力不大，如重复使用则滥用潜力明显增加[1,2,4,9,10,23]。目前AMPH的大量使用及长期使用者越来越多，有关其危害的报道亦越来越多，表明此类药物的滥用潜力比我们原来预想的要大得多。

　　4 药物相互作用

　　娱乐性药物使用者常合并多种药物滥用：如酒精、安眠药、冰毒、海洛因、可卡因等。在人类进行药物相互作用的研究非常困难，原因是：滥用者所用的药物经常因药物的可获得性、价格、场所、社会群体的变化而变化，因此要评估一种药物与另一种药物的即刻相互作用和后发的相互作用几乎不太可能。其次，单一剂量药物的纯度和效力经常变化，因此，要评估其急性的累加毒性也不可能；再有，由于个体差异，用药者的自述亦不能作为评估药物长期或累加毒性的准确信息。许多药物相互作用的根源是竞争细胞色素P450（CYP）酶，有证据表明，CYP酶（包括CYP2D6和CYP3A4）涉及MDA，MDMA的代谢[24]，而CYP酶与各种精神药物的代谢有关。Mdann等（1993）报道了氟西汀（fluoxetine）与MDMA合用的药物相互作用，氟西汀既是CYP2D6酶的底物（substrate）又是一抑制剂，合用后血中MDMA浓度明显增高，且持续时间延长，引起急性毒性反应增加，或许其长期后果亦增加。此外，氟西汀与MDMA尚有另一层复杂的关系，氟西汀是有效的5－HT再摄取抑制剂，在动物试验中能阻滞MDMA诱导的5－HT释放而预防由MDMA导致的5－HT缺陷。

　　5 结论

　　AMPH对人体具有毒性作用，已确实无疑，其严重的急性中毒反应有时不能由药物剂量来预测。有关神经毒性的大量动物试验表明，这类药物能引起长期的神经化学和形态学改变，由于条件的限制，这类药物对人体的神经毒性程度如何仍不十分清楚。将来的研究应注意以下几方面：（1）对急性中毒的病例系统随访； (2)收集在对单胺递质水平和代谢及肝功能监测下的脑影像学数据；（3）加大对AMPH使用者的对照研究；（4）动物试验时要改变给药的方法使其尽量接近于人类的服药方法，因为药物剂量过高，药物所致的化学损伤将混淆药物真正的毒性作用。

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