中枢神经兴奋剂成瘾是一种慢性、易复发性脑疾病，主要表现为强迫性觅药、摄药行为和强烈的渴求心理[1]。研究表明，从腹侧被盖区投射到伏核、大脑额叶皮层、嗅结节、杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变是产生中枢神经兴奋剂成瘾的重要神经基础。中枢神经兴奋剂通过抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放增加突触间隙多巴胺浓度，高于生理水平的多巴胺作用于相应的多巴胺受体，从而产生神经适应性和成瘾行为[2]。中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点[3－5]。

    药物的强化（奖赏）效应主要是由多巴胺受体介导的，通过药理学方法调节多巴胺能神经元活性可能对药物成瘾和复吸有治疗作用。在多种多巴胺受体亚型中，多巴胺D3受体（以下简称D3R）选择性地在中脑边缘奖赏通路中高度表达，大量药理学实验、成瘾者尸检和遗传学研究证明D3R参与成瘾药物的强化作用。

    1 多巴胺D3受体

    多巴胺是中枢神经系统的重要神经递质。多巴胺受体分为D1样和D2样受体，其中D1样受体又可分为D1和D5受体亚型，主要位于突触后，受体与腺苷酸环化酶正性耦联；D2样受体可分为D2、D3、D4受体亚型，分别位于突触前和突触后，与腺苷酸环化酶负性耦联。

    1990年 Sokoloff 等学者首先克隆了D3R，根据氨基酸序列分析和药理特性研究将其归为D2样多巴胺受体家族成员。大鼠的 D3R 及其 mRNA 主要分布于中脑边缘投射区的伏核、嗅结节和Calleja岛，在尾壳核和垂体也有极低水平的D3R mRNA 表达。人脑D3R结合位点和相应D3R mRNA表达主要分布于伏核和腹侧壳核等解剖位点[3,6]。

    人D3R cDNA编码有 400 个氨基酸的蛋白质, 与人D2受体有46％的同源性。D3R基因结构复杂，编码区序列含有内含子，因此存在多种选择性剪切生成的D3R变体。至今为止已有3种人D3R变体被鉴定，包括D3(TM3－del), D3(TM4－del) 和 D3nf 等。由于缺乏D3R特异性药物，对D3R的功能认识较少。

    D3R主要位于影响情绪和运动活性的中脑边缘系统，具有调节多巴胺合成、释放和多巴胺能神经元功能的作用。这些发现启发人们设想D3R可能参与神经精神性疾病如精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程[7]，该设想已在治疗精神分裂症和帕金森病方面成功应用，并在药物成瘾机理研究方面有了可喜的进展。

    2 药物成瘾与D3R变化

    中枢神经兴奋剂可以引起成瘾者大脑D3R发生适应性改变。反转录PCR分析表明，长期使用可卡因者大脑中D3R /亲合蛋白mRNA比值比正常人群高6倍。[3H]－(＋)－7－OH－DPAT是一种用来测定D3R结合位点的工具药，在过量服用可卡因者的纹状体和黑质中,[3H]－(＋)－7－OH－DP_ AT与D3R结合率比同年龄匹配组和无药对照组高1－3倍[8－10]。证明慢性给予可卡因已引起中脑边缘多巴胺通路的D3R功能和形态发生适应性变化，因此产生了相应的成瘾行为和成瘾状态。

    D3R基因多态性也影响药物成瘾的易感性。Comings等认为D3R基因是可卡因依赖性的易感基因，他们测定了47 例白人可卡因成瘾者和305例白人对照人群D3R基因的MscI/BalI 多态性，结果证明D3R基因与可卡因依赖的易感性有关[11]。动物实验表明，伏核壳区和嗅结节D3R密度不同是产生不同种系大鼠行为学差异的重要因素[12]。

    基因敲除小鼠的出现促进了对D3R功能的研究。急性给予可卡因后可以显著性增加D3R敲除小鼠的背侧和腹侧纹状体c－fos和强啡肽基因表达，敲除小鼠对可卡因的行为反应明显增加，表明D3R可以抑制可卡因的行为效应和基因调控作用 [13]。在新奇环境中，D3R敲除小鼠比野生型小鼠有短时的活动性增加，D3R突变小鼠对可卡因、苯丙胺敏感性增强，也证明了D3R能够调节动物对中枢神经兴奋剂反应 [14]。

    3 D3R药物与药物成瘾

    成瘾药物都可引起动物的自身给药行为，药理学实验证明D3R参与动物对成瘾药物的自身给药过程： D3R 受体激动剂7－OH－DPAT和 喹吡罗（quinpi_ role） 可以在本身没有强化效应的剂量时抑制可卡因诱导的大鼠自身给药行为，并且这种降低作用与该药结合D3R的亲和力相关[15]。提前给予D3R激动剂普拉克索（pramipexol） 、quinelorane和PD128907 可以剂量依赖性地降低大鼠可卡因自身给药（增加自身给药的时间间隔）[16]，说明这些药物可以增强可卡因的强化作用；给予低剂量的7－OH－DPAT可以增加累进比率下自身给药的断点（breaking point）[17]。相反,D3R拮抗剂nafadotride 可以增加可卡因的自身给药的注射次数，表现为可卡因量效曲线右移，即可卡因的强化作用减弱。D3R激动剂可以替代可卡因辨别效应，并且几种药物产生替代作用的强度与其体外与D3R结合强度相关，而与D2R不相关[18]。以上证据表明作用于D3R受体的药物对中枢神经兴奋剂的强化作用有调节作用，但是D3R激动剂本身也有一定程度的强化效应。

    虽然过去使用多种多巴胺受体激动剂或拮抗剂进行了中枢神经兴奋剂成瘾治疗研究，但是都没有确切价值。这是由于药物成瘾过程中突触间隙多巴胺变化的二重性决定的[19]：药物戒断时，大脑细胞外多巴胺水平比基础水平低，处于需要药物状态（need state，需要可卡因来恢复多巴胺水平），表现为药物的负性强化效应；而在出现药物相关性暗示（drug－related cue,包括以前用药时的环境或药物）时则多巴胺水平增加，表现为条件性奖赏作用（正性强化），这两种状态都是导致渴求和复吸的重要原因。虽然多巴胺受体激动剂能降低负性强化效应，但是药物本身具有成瘾倾向或者作为一种暗示因素可以引起复吸；多巴胺受体拮抗剂可以降低药物的正性强化效应，但是其产生的快感缺失和锥体外系反应使得患者使用该药的依从性降低。所以专家主张用多巴胺受体的部分激动剂来治疗中枢神经兴奋剂成瘾[20]，类似于用丁丙诺啡治疗阿片类药物成瘾。部分激动剂是一种与受体有高度亲合性，但是内在活性较低的药物，随着体内多巴胺水平的变化呈现双重药理作用：在戒断状态（体内多巴胺水平低）时给药可以作为激动剂降低负性强化效应，而在出现相关性暗示（体内多巴胺水平增加）时作为拮抗剂阻断条件性奖赏作用的发生。D3R与中脑边缘多巴胺通路有着密切的相关性，因此认为D3R部分激动剂可能是治疗药物成瘾的有效疗法[7]。

    Pilla等首先对第一种D3R部分激动剂BP－897进行了研究。该药在体外对D3R有高度亲合性，体内实验证明其有部分激动剂特性。BP－897本身没有成瘾性（不能使动物产生自身给药行为，也不能替代动物对可卡因的自身给药行为），不影响可卡因本身激发的自身给药行为，但可降低继发程序中可卡因相关性暗示诱导的大鼠摄药行为[21,22]。说明该药能够降低药物相关性暗示引起的渴求，但是对药物激发的复吸没有作用。条件性暗示是产生药物渴求和复吸的重要因素，因此BP－897样药物可以在本身依赖性潜力极小情况下用于降低环境性复吸。D3R药物选择性地作用于伏核而不是纹状体，避免了D2受体药物的锥体外系不良反应，也不产生运动功能和记忆障碍，因此有着重要的应用前景。

    4 结语

    D3R选择性地在中脑边缘多巴胺系统高度表达，提示在中枢神经兴奋剂成瘾中发挥重要作用。D3R部分激动剂BP－897本身没有成瘾潜力，也没有锥体外系不良反应，通过调节多巴胺受体功能影响成瘾药物相关暗示产生的奖赏作用，所以有治疗药物成瘾的潜在应用价值[22－25]。药物成瘾的机制非常复杂，涉及生物学、社会学和心理学各个领域，几乎每一种神经递质都可能参与成瘾的发生过程，希望用单一方法治疗药物成瘾的设想是不现实的。另外，能够在动物实验中成功治疗中枢神经兴奋剂成瘾的药品往往在人体实验中结果不理想，所以仍需对BP－897进行深入的动物实验和临床研究，并结合影像学资料考察其在人体应用的可行性。虽然D3R部分激动剂不是唯一、最后的解决药物成瘾的有效方法，但是在目前没有有效治疗药物情况下,此类药物的出现仍不失为药物成瘾的治疗增添了一线曙光。

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