对患慢性疼痛性骨关节炎的患者来说，镇痛治疗的目的在于缓解症状，从而使患者继续日常活动。镇痛治疗早期通常建议使用对乙酰氨基酚。如果不能达到充分镇痛，可使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)。许多服用NSAIDs的患者疼痛获得缓解且无不可耐受的不良事件发生。然而，长期服用NSAIDs可能会引起一些潜在的严重不良事件，包括胃肠道出血和肾衰。控制NSAID的剂量可降低这些不良事件的发生率。

　　曲马多，一种中枢性镇痛剂，适用于治疗中度－中等偏重度疼痛。曲马多至少有两种作用方式：结合μ－阿片受体；抑制去甲肾上腺素及5－羟色胺的再摄取。曲马多不抑制前列腺素的合成，因而不会导致一般与NSAIDs相关的严重不良事件。曲马多已证实对骨关节炎的红肿有效且在治疗骨关节炎疼痛上和布洛芬的疗效相同。

　　尽管目前美国风湿学会治疗膝关节骨关节炎的方针采用在短期内使用μ－阿片受体拮抗剂，但关于曲马多滥用率低的资料提示它可用于慢性疼痛的长期治疗。自曲马多开始在美国上市以来，曲马多的滥用率是每100,000名患者中有1.5例以下。这说明曲马多可以代替NSAID用于使用布洛芬不能充分镇痛的骨关节炎患者。

　　本研究的目的是证实对于需较高剂量的萘普生来治疗由骨关节炎引起的慢性膝关节疼痛的患者来说，如果显著减少萘普生的使用剂量而不能缓解疼痛时，使用曲马多是否可使患者获得充分缓解。

　　一、患者和方法

　　(一)试验设计

　　这是在20个研究中心进行的随机，双盲，设安慰剂对照的试验。分为2期：一个5周的选入期和一个8周的双盲期(图1)。要求进入试验的患者其模拟量表(VAS)的疼痛评分＜80mm(100mm量表)。在1周的药物清洗期结束后，若疼痛不可忍受则可退出，疼痛评分≥40mm或较其清洗期前的评分高出20mm以上的患者可继续进入选入期。

　　在其后一周，患者接受萘普生250mg每日2次治疗。该周结束后，VAS评分＜20mm的患者退出试验。其余的患者接受萘普生500mg每日2次治疗。开始萘普生1000mg/天治疗后2周进行VAS评分，以作为进一步进行疗效评价的基础VAS评分。在选入期的最后一周，所有患者接受曲马多200mg/天与萘普生1000mg/天的联合治疗。

　　完成选入期并愿意继续参加试验的患者进入双盲期。在每个中心，患者被随机分配或继续用曲马多200mg/天或服用安慰剂并联合使用萘普生。根据患者的基础VAS评分(萘普生1000mg/天治疗的第二周末的评分)进行随机分层。VAS评分＜40mm及较清洗期末VAS评分低20mm以上的患者为萘普生缓解者，其余所有的患者为萘普生非缓解者。

　　在8周的双盲期间，萘普生的起始剂量为750mg/天。这一剂量每2周减少250mg。萘普生剂量的减少使用单盲法(即患者不知道他们所接受的萘普生剂量)。曲马多或安慰剂的剂量在双盲期间保持不变。

　　每2周进行一次随访。研究计划由各中心的伦理委员会批准，所有患者均需签属知情同意书。

　　(二)患者选择标准

　　膝关节骨关节炎症状(疼痛)持续达1年以上的45岁或以上的患者，和服用固定剂量(日剂量＝25%)的任何NSAID30天以上的患者则可以进入试验。骨关节炎的诊断经膝关节X光片骨赘证实。

　　有以下任何情况的患者需排除：风湿性关节炎，纤维肌痛，强直性脊柱炎或痛风；膝关节关节内注射皮质醇；大的创伤，感染，明显的膝关节无血管坏死。已知对曲马多或NSAIDs禁忌症患者，血清肌酐＞1.5mg/dl，服用华法林，锂，氨甲蝶呤，单胺氧化酶抑制剂，镇静催眠剂的患者或已知有滥用史的患者也排除在试验之外。

　　(三)用药

　　在选入期患者以开放标记的萘普生250mg每日2次治疗1周，继而以萘普生500mg每日2次治疗3周。在选入期的最后一周加用开放标记的曲马多，从50mg/天逐渐增至200mg/天。在双盲期，患者被随机分配用曲马多200mg/天或相应的安慰剂治疗。在双盲期，萘普生的起始剂量为750mg/天。萘普生的剂量每2周减少250mg。除试验用药物外不允许使用其他镇痛药物或治疗方法。

　　(四)疗效评估

　　每次临床随访，要求患者在100－mm的VAS量表上对过去的48小时里膝关节的疼痛定级，试验的双盲期中疼痛未充分缓解的定义为1)VAS评分≥40mm及较基础VAS评分升高20mm以上，或2)患者报告有任何时候疼痛未充分缓解。

　　主要的疗效终点指标为萘普生最小有效剂量(MEND)。因疼痛未充分缓解而终止双盲期试验的患者给予与可以缓解疼痛的末次萘普生剂量(当前萘普生日剂量加250mg)相等的MEND。因除缺乏疗效外的原因而终止双盲期试验的患者给予与末次萘普生日剂量相等的MEND。

　　(五)安全性评价

　　主要根据在选入期和双盲期使用曲马多的所有患者的不良事件做安全性评价。鼓励患者自发报告任何不良事件或回答问题“自上次随访后你的健康状况如何？”每次随访记录生命指征。

　　(六)统计分析

　　用3因素方差分析(研究地点，随机化前对萘普生的缓解，治疗组)对治疗(曲马多或安慰剂)和缓解状态间的相互作用做分析。在10%水平评价显著性。如果缓解者和非缓解者之间的治疗效果显著不同，则曲马多组和安慰剂组间MEND的差异分别在缓解者和非缓解者内部5%显著性水平做F检验。对所有随机分配使用研究药物并做出1项以上双盲疗效评价的患者做分析。

　　效能计算的假设为：30%安慰剂治疗的患者和55%曲马多治疗的患者可以停用萘普生。那么，如在双侧5%显著性水平下出现显著性差异，获得80%效能的话，则安慰剂组和曲马多治疗患者数均需要有60人。在对萘普生缓解组和非缓解组进行计算时，这样本量将加倍。

　　二、结果

　　(一)人群分布和基础值特征

　　开放标记选入期患者的分配情况见表1。进入清洗期的381名患者中，365人开始用萘普生。9名患者在萘普生500mg/天治疗1周后疼痛得到充分控制(VAS＜20mm)而退出。11名接受萘普生500mg/天的患者和10名接受萘普生1000mg/天的患者因不良事件退出。在311名联合使用萘普生1000mg/天和曲马多200mg/天的患者中有60人因不良事件在选入期最后一周退出。

　　240名患者完成选入期而被随机分配继续曲马多治疗(n＝117)或使用安慰剂(n＝123)。4名已随机化的患者(3人服用曲马多，1人服用安慰剂)因没有做出疗效评价或没有服用试验药物而未被包括在疗效分析内。总共评估236名患者。曲马多和安慰剂治疗组患者的人群分布和基础值特征相似。

　　90名患者(36人用曲马多，54人用安慰剂)归为萘普生缓解者而146名患者(78人用曲马多，68人用安慰剂)归为萘普生非缓解者(1000mg/天萘普生治疗2周后)。在缓解组和非缓解组内部被随机分配接受曲马多或安慰剂的患者在清洗期末的疼痛和基础值(萘普生1000mg/天治疗2周后)类似。

　　(二)开放标记期疗效

　　在清洗期末，最终为萘普生缓解者的患者中，VAS评分平均为72.2±14.2mm(均值±标准差)。萘普生10000mg/天治疗2周后，VAS平均分降低69%，到22.1±10.9mm(表3)。在清洗期末，最终为萘普生非缓解者的患者中，VAS平均分为79.7±13.9mm，萘普生10000mg/天治疗2周后，降低19%，到64.3±16.2mm。联合使用曲马多200mg/天一周显著降低萘普生非缓解者的疼痛强度(平均VAS评分降低19mm)但有趣的是在萘普生缓解者无显著降低(平均VAS评分降低5mm)。

　　(三)双盲期的疗效

　　MEND。萘普生缓解者和非缓解者之间的曲马多组与安慰剂组MEND差异在统计学上有显著意义(p＝0.040)。这说明缓解者和非缓解者对萘普生减量的反应不同。因此，MEND在缓解者和非缓解者组分别分析。

　　在萘普生缓解者中，接受曲马多治疗的患者其MEND显著低于接受安慰剂的患者：分别为221mg和407mg(p＝0.021)(表4)。萘普生非缓解者中平均MEND在曲马多组为419mg而在安慰剂组为396mg(p＝0.706)。

    按随机化前缓解不同，每次随访疼痛得到充分控制的患者比例。在萘普生缓解者中，曲马多组(58%)比安慰剂组(39%)有更多的患者可以停用萘普生。但是，在萘普生非缓解者中，仅有37%的曲马多患者和40%的安慰剂患者可以停用萘普生。

　　(四)安全性

　　在选入期接受曲马多和萘普生治疗的311名患者中，60人(19.3%)因不良事件退出。在双盲期22%用曲马多的患者和13%用安慰剂的患者因不良事件退出。在开放标记期和双盲期导致退出的最常见不良事件为恶心，头晕，呕吐和嗜睡。

　　在开放标记期和双盲期中，有10%以上联合使用曲马多和萘普生的患者有不良事件发生，包括恶心(27.3%)，头晕(20.6%)，便秘(16.7%)，嗜睡(15.1%)，头痛(12.9%)和呕吐(11.9%)。3名联合使用曲马多和萘普生的患者发生严重不良事件(腹痛和胃溃疡；紧张，头痛和左侧力弱；胃肠炎)。2名联合使用安慰剂和萘普生的患者发生严重不良事件(机动车事故后蜂窝织炎和腿部溃疡及心源性胸痛)。

　　三、讨论

　　本研究证实了曲马多可减少对萘普生缓解的膝关节骨关节炎患者维持充分镇痛效果所需的萘普生剂量。联合使用曲马多200mg/天使萘普生日剂量平均减少78%而不影响镇痛效果。58%萘普生缓解者联合使用曲马多后可停用萘普生。

　　高剂量NSAID是发生严重的NSAID－诱导的不良事件的已知危险因素。Henry等人所做的多元分析表明发生药物诱发的需住院治疗的胃溃疡的相对危险度为：低剂量萘普生(≤750mg/天)为3.7(95%可信区间1.7－7.7)，高剂量萘普生(1000mg/天)为6.0(95%可信区间3.0－2.2)。有研究表明，另2种药即布洛芬和吲哚美辛也有类似的剂量关系。另外，服用高剂量NSAIDs的患者因急性肾衰需住院的发病率(19/100,000患者·年)是服用低剂量NSAIDs患者的2倍(8/100,000患者·年)。需NSAID治疗的患者如果能将NSAID减少到最小有效剂量则严重不良事件的发生率降低。这项研究的结果提示对较高剂量萘普生或可能的任何NSAID缓解的患者联合使用曲马多可以减少发生严重NSAID诱导的不良事件的危险性。

　　本研究使用了一个独到的设计以确保选择需要高剂量NSAID治疗来控制疼痛的患者。这通过在选入期特定的时间点引入确切的标准完成。试验开始时，要求VAS疼痛评分＜80mm以使患者在清洗期VAS评分有显著提高(≥20mm)但仍在100分范围内。如果患者在清洗NSAID治疗后VAS评分≥40mm，较清洗前评分提高20mm以上则进入选入期，从而选出中度以上疼痛，NSAID－敏感的患者。为选出需较高剂量NSAID以控制疼痛的患者，接受萘普生500mg/天一周后VAS评分＜20mm者被视为疼痛得到充分控制可以终止试验。

　　本研究另一个独到的设计是在随机化前1周让患者使用曲马多以减少双盲期因不良事件而终止试验的患者人数。因而双盲期的结果不会被不良事件所致的极高的退出率而掩盖，并可以对NSAID的作用做出更有意义的评价。这也许被认为是引入了倾向于曲马多的偏倚，因为曲马多治疗一周后，接受安慰剂治疗的患者可能发现他们已经不再服用有活性的药物了。但是，在双盲期的前2周，缓解组因为疼痛未充分缓解而终止试验的患者有75%这样认为，这与定期随访中更客观的无缓解标准即VAS评分升高一致。这提示疼痛缓解度的降低是由于萘普生减量而非揭盲的效果。

　　在试验的双盲期，联合使用曲马多和萘普生的患者20%因不良事件而退出，联合使用安慰剂和萘普生的患者13%因不良事件而退出。导致退出的副作用(恶心，呕吐，头晕)和曲马多其他研究中发生的类似，可能与药物的中枢作用机制有关。临床经验发现，和其他作用于中枢的药物一样，缓慢导入曲马多可以降低副作用的发生率及强度。这些经验也证实了一项最近的研究即逐渐增加曲马多剂量可以减少因不良事件尤其是头晕和眩晕而终止治疗的患者数。在这项研究中，用10天时间展开曲马多治疗的患者仅有1.5%因头晕或眩晕退出，而在第一天就接受200mg曲马多的患者有10.1%退出。

　　骨关节炎或风湿性关节炎患者对NSAID缓解和非缓解的概念最近在风湿病学文献中均有描述。缓解状态与疾病的严重性或受试者体内药代动力学无关。治疗前测定红细胞沉降率和总白细胞记数有助于预测风湿性关节炎患者的缓解状态，但化验值对预测骨关节炎患者对NSAID的缓解无意义。Walker等人最近的研究显示，骨关节炎患者有27%为NSAID缓解者，55%为非缓解者，18%为可疑病例。本次试验的结果与Walker的研究结果类似。假定只接受萘普生的患者与同时接受萘普生和曲马多的患者对萘普生的缓解相同，38%的患者可归为萘普生缓解者。

　　在随机化前对萘普生缓解者和非缓解者分层是因为我们预计这两组对萘普生减量有不同的表现。不出所料，对萘普生1000mg/天缓解的患者联合使用曲马多，萘普生的剂量减少75%以上而不影响镇痛效果。

　　非缓解组表现不同。在开放标记期，接受萘普生1000mg/天治疗后仍有中度以上疼痛(VAS评分＞40mm)的患者联合使用曲马多200mg/天的确有明显获益；VAS评分平均降低19分。然而，在试验的双盲部分，安慰剂组和曲马多组的非缓解者失败率相同。一个可能的解释就是萘普生非缓解者需持续使用2种药物以维持缓解疼痛，因而撤去镇痛剂其一或全部具有同样的效果。另一可能就是这些患者可能需要更高剂量的萘普生或是更高剂量的曲马多以和同安慰剂组区别。在以前对曲马多治疗慢性疼痛的研究中，所用曲马多平均日剂量为250mg/天。

　　这项试验证实患膝关节骨关节炎，对萘普生1000mg/天缓解的患者联合使用曲马多200mg/天可显著减少萘普生的剂量。58%的患者可以完全停止使用萘普生而不影响镇痛效果。接受高剂量NSAID的骨关节炎患者在治疗中联合使用曲马多可以减少NSAID－相关的不良事件。这种治疗的优势尚需长期观察并加以证实。