所有FDA批准的抗抑郁药报告的缓解率相对较低，以及在接受基于证据的心理疗法（如认知行为疗法）治疗后，都证明了对治疗重度抑郁症的新型药物的需求。在经历了与SSRI和SNRI类别不同的​​具有任何新作用机制的新药没有获批的显着中断之后，最近出现了真正的新疗法爆炸式增长。其中包括新的神经调节方法，例如加速θ爆裂经颅磁刺激(TMS)和一系列新的药理学方法，包括最近批准的艾氯胺酮，随后进行了一系列静脉注射氯胺酮治疗难治性抑郁症的研究。正在开发许多类似氯胺酮的化合物，目的是实现更佳的安全性和有效性。此外，最近很多注意力都集中在裸盖菇素和相关化合物上，围绕重度抑郁症患者的初步结果进行了大量宣传。其他令人感兴趣的发现是神经类固醇brexanolone被批准用于治疗产后抑郁症以及最近对zuranolone口服制剂的研究，部分令人兴奋，因为像氯胺酮和加速的theta爆发TMS一样，许多反应者显然有延长的反应，在积极治疗期完成后持续数周。还有一些新的联合药物疗法正在研究中，目前正在由FDA评估，包括右美沙芬/安非他酮。

　　

　　在本期杂志中，Fava及其同事报告说，在一项针对难治性重度抑郁症患者的安慰剂对照、双盲、随机住院临床试验中研究的1周d-美沙酮（艾美沙酮）治疗显示出明显的疗效。第4、7和14天（最后一剂后7天）。d-美沙酮被描述为外消旋美沙酮的阿片类非活性异构体，主要作为一种低亲和力、低效力的NMDA受体拮抗剂，尽管它对血清素和去甲肾上腺素转运蛋白具有微摩尔亲和力。患者维持其稳定的抗抑郁药方案，并被随机分配至25或50毫克的艾美沙酮。共有62名患者被纳入研究并随机分组，其中57人完成了研究，每个治疗组约有20名患者。两种剂量的艾美沙酮均显示出抗抑郁疗效的证据（两者之间没有差异），低剂量和高剂量艾美沙酮在第14天的缓解率分别为31%和36%，而安慰剂治疗为5%。副作用特征是良性的，在第7天后没有特征性的阿片类药物作用或戒断。

　　

　　使用阿片受体激动剂治疗抑郁症有着非常悠久且值得注意的历史，希波克拉底和盖伦都是治疗抑郁症的阿片类药物处方者，而“鸦片疗法”在19世纪后期被广泛使用。最近报道了丁丙诺啡的抗抑郁作用。与当前讨论更相关的是关于美沙酮治疗鸦片成瘾者抑郁症的有效性的报告现在已在荟萃分析中得到证实。这些发现加在一起，提出了一些重要的问题和问题。首先，完全有可能报道的消旋美沙酮的抗抑郁作用很大程度上是由于艾美沙酮的作用。为了澄清这一点，需要对l-美沙酮与d-美沙酮的抗抑郁作用进行比较，鉴于前一种化合物的成瘾特性，这是不太可能的。其次，所观察到的艾美沙酮作用主要由其对NMDA受体的作用介导的假设当然只是一个假设。正如Kassen brock等人所审查的那样。目前没有可用于监测体内NMDA受体占据的PET放射性配体。这严重妨碍了确定艾美沙酮是否主要作用于该部位以及阐明急需的剂量反应关系的能力，例如，抗精神病药物和D2和5-HT2A受体已经证明了这一点。第三是艾美沙酮是否没有鸦片活性的问题。在2021年7月27日的公司新闻稿，一项比较艾美沙酮与羟考酮在休闲阿片类药物使用者中的“受欢迎程度”的研究，探讨了三种剂量的艾美沙酮（25、75和150毫克）与羟考酮40毫克和安慰剂相比的影响。安慰剂得分为51.7（50为中性，较高的数字更“讨人喜欢”），艾美沙酮25、75和150毫克的得分分别为53.0、58.2和64.9，而羟考酮40毫克的得分为85。然而，选择的40mg羟考酮剂量可能被认为过高；20毫克的剂量很容易被使用，因为它被经验丰富的娱乐性吸毒者称为“喜欢”，并且可能提供了有关艾美沙酮的比较药物滥用倾向的有价值的信息。第四是某些SSRIs增加血液中美沙酮水平是否可能影响所得结果的问题，该问题未在出版物中描述。第五，治疗期极其短暂，为7天，尚不清楚更长的治疗期是否会产生相似的疗效和安全性。最后，还有艾美沙酮的主要作用机制的问题。有大量临床前证据表明，艾美沙酮主要作用于NMDA受体。μ-阿片拮抗剂纳洛酮不拮抗其镇痛作用这一事实表明，艾美沙酮的这种药理特性不受μ-阿片受体介导。然而，艾美沙酮不是μ阿片类激动剂这一事实并不能排除它具有药物滥用倾向的可能性。事实上，值得注意的是，另一种主要的NMDA受体拮抗剂右美沙芬是众所周知的滥用药物，氯胺酮也是如此。

　　

　　总之，这项小型试点研究的结果是新颖的、令人兴奋的，当然值得探索，因为其他的、持续时间较长的、功能强大的研究也是如此。寻找治疗重度抑郁症的新方法仍然至关重要。