自从2000年有关亚麻醉剂量氯胺酮的抗抑郁疗效的对照临床试验支持氯胺酮可能快速显着改善抑郁症状以来，相关的临床试验及基础研究迅速成为本学科国际研究热点。在基础研究方面比较有代表性的研究是2010年在Science上发表的一项动物实验发现，即氯胺酮可以迅速激活大脑前额叶皮质中神经突触内的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)介导的蛋白质合成通路，借此上调多种与突触发生有关的蛋白表达，从而提高神经突触的数量和成熟程度，最终产生抗抑郁效果[2]。这一研究极大地改变了人们对抗抑郁药药理机制的理解，也为下一代快速抗抑郁药的研发提供了一个崭新的重要靶点。一项美国国立卫生研究院资助的关于氯胺酮研究的Meta分析，提供了强有力的证据支持该药能够在24 h内快速且在72 h内持续改善抑郁症状。该研究共纳入10个个案、4个开放性研究和5个安慰剂交叉对照试验中的163例患者，多数是难治性抑郁症患者。将有效率定义为抑郁量表评分减分率>50%，给药后24 h的有效率为25%～85%，给药后72 h的有效率为14%～70%，不良反应程度较轻，一些患者出现血压、心率、呼吸频率的变化。风险效益分析支持氯胺酮用于治疗严重情感性精神障碍患者。另外，该研究结果显示氯胺酮对快速控制自杀风险可能有效，适用于急诊科自杀的抑郁患者[3]。有综述对氯胺酮抗抑郁疗效及安全性进行了描述性总结，氯胺酮单次静脉注射后4、72 h的平均有效率分别为77%和43%，疗效持续不超过1～2周。重复氯胺酮治疗的疗效也只能在整个疗程结束后维持约2周[4]。2013年Murrough等[5]在AmJPsychiatry上发表了一项重要的临床研究结果，该研究较以往研究改进之处在于使用了咪达唑仑而不是生理盐水作为对照，生理盐水作为对照一直是许多学者认为的在这类研究设计中需要改善之处。而且该研究样本量较大(73例)，既往研究的样本量多在20例左右。该研究对73例难治性抑郁症患者进行随机双盲平行对照研究，氯胺酮单次注射与活性药物咪达唑仑对照，结果显示在治疗后24 h氯胺酮疗效优于咪达唑仑组，有效率分别为64%、28%，但是7 d后2组疗效差异无统计学意义。该杂志同期配发了Rush博士的评论，认为此结果提供了氯胺酮抗抑郁作用的临床应用的证据依据。

　　

　　

　　正如Am J Psychiatry上关于氯胺酮抗抑郁临床指南的证据依据指出，尽管目前氯胺酮还没有足够证据准备好进入临床应用，但是这代表了一个令人鼓舞的非常值得投入的新的抗抑郁研究方向[5]。正如马云等[1]综述中的观点，还有很多问题需要进一步的研究，比如氯胺酮不同剂量及给药方式的抗抑郁疗效差异、如何维持其抗抑郁疗效、成瘾性问题、如何筛选起效的预测因子、合并使用抗抑郁药及心境稳定剂的疗效及安全性、为保证安全性的治疗设置等。但是笔者不完全认同马云等[1]认为氯胺酮只是作为“研究工具”用药的地位。马云等[1]认为，此药可引起神经精神科的不良反应，因而人们对其应用于临床的前景有所顾虑。由于此药可导致精神病症状，因此很难给予过高剂量，而且，即使在长期实施低剂量的过程中也有躁狂和精神病性反应的报道。原因为：(1)氯胺酮在亚麻醉剂量才有抗抑郁作用，氯胺酮全麻诱导静脉注射剂量为1～2 mg/kg，而氯胺酮抗抑郁作用剂量为0.2～0.5 mg/kg，远远低于全麻诱导剂量。Katalinic等[4]在综述中认为，亚麻醉剂量的氯胺酮不良反应短暂，常见的精神不良反应包括：思维、情绪障碍等一般性的精神症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症阴性症状、分离症状、躁狂症状，幸运的是，这些不良反应多在治疗期间出现，治疗后1 h完全消失。其他较少出现的不良反应包括：醉酒状态、低抑制状态、混乱、集中注意下降、知觉障碍、快速使用导致记忆编码障碍、工作记忆障碍等的急性认知损害，这些不良反应多在治疗期间出现，开始治疗后2 h不再存在。研究也未发现低剂量氯胺酮导致的严重躯体不良反应，多数报告了多种短暂躯体不良反应，例如轻度头晕、头痛、恶心、复视、困倦、眩晕。这些症状特点是剂量依赖性、良性、限定于给药时间内或其后的短时间内。(2)最为关注的是长期或反复使用氯胺酮的潜在依赖性问题。除外娱乐性使用外，亚麻醉剂量的氯胺酮没有持续不良反应的报告[4]。Perry等[6]对相关对照研究中亚麻醉剂量的健康对照组随访6个月，未发现对氯胺酮渴求及研究结束后再使用氯胺酮的证据。

　　

　　

　　鉴于氯胺酮在我国属于一类精神药品，要严格按照麻醉药品进行管理，其医学使用的限定一定要慎重。目前只宜开展相关临床研究，不建议开展临床试验性治疗。相关临床研究中出现的不良反应等问题提示了下一步研究中我们要注意如何改善氯胺酮治疗设置以提高安全性。笔者建议开展相关临床研究要注意：(1)除了签署研究知情同意书外，还需要签署氯胺酮非适应证使用知情同意书。(2)不允许院外使用，严格按照毒麻药使用规定及程序申请用药，避免长期使用或反复使用氯胺酮的潜在依赖性问题。马云等认为“氯胺酮并非新药，且由于其不良反应作为全身麻醉药物的使用大大受到限制”，其实严格遵守毒麻药使用规定正是提高其安全性、避免成瘾的保证。(3)建议最好住院使用。门诊使用需要在不良反应消失，生命体征正常稳定至少4～8 h才能离院，必要时24 h留院观察。(4)建议具备监护及抢救设备，应该与麻醉专业医生合作，治疗时需要麻醉医生及精神专科医师同时在场。

　　

　　笔者认为，氯胺酮快速治疗在国内综合医院开展临床研究有一定便利条件。在国内综合医院，精神或心理科设置一般只有门诊，没有病房；一般也未开展电休克治疗。部分不愿接受转诊精神专科医院住院或电休克治疗建议、自愿选择在综合医院治疗的伴有自杀风险的重度抑郁症患者，是较为理想的样本来源。另外，综合医院一般配置门诊手术室、专业麻醉医生，在此开展此项治疗，能满足治疗环境要求，同时能提高治疗安全性。

　　

　　建议有条件的综合医院可以与精神专科医院合作开展相关临床研究，这可能会为将来氯胺酮临床试验性治疗提供更多循证证据。