尽管对于难治性抑郁及产后抑郁这样的致残性疾病，新的治疗手段理应得到欢迎，但本文作者担心，这两种药物的获批存在某些共同的关键问题，甚至可能进一步降低精神障碍治疗手段获批的门槛。

 

 

　　首先，两种药物均仅获批在密切的医疗监测下给药，并因可能诱发严重不良反应而被黑框警告，包括镇静、解离效应、自杀观念（艾氯胺酮），以及意识丧失、晕厥（别孕烯醇酮）。

 

　　尽管艾氯胺酮的滥用风险尚未可知，但作为与之相关的分子，氯胺酮的误用潜力尽管不如致幻剂或麦角酸二乙基酰胺（LSD），但也称得上证据确凿。

 

　　别孕烯醇酮需连续60个小时静脉滴注给药；这意味着患者至少需要住院2.5天，进而可能打断母乳喂养、亲子照料及早期依附，对母亲造成很大影响。很多医疗机构未设置精神科母婴病房，母亲入院即等同于母子分离。患者若无法接受这一状况，则可能因“被迫”入院治疗而焦虑、愧疚，其不良影响甚至大于错过一种潜在的治愈手段。如果不是为了接受这种治疗而入院，该药关键临床研究中的受试者很少会自己要求住院。

 

 

　　疗效通常与不良反应相伴相生，很多患者宁愿用严重不良反应风险换取期望中的疗效；无论如何，治疗的获益及风险需要进行艰难的权衡。对于艾氯胺酮与别孕烯醇酮而言，引入药物治疗本身的弊端，以及严重不良反应的发生风险，均需要与疗效证据综合考虑；然而，来自关键研究的疗效数据并不够强力。

 

表1 艾氯胺酮与别孕烯醇酮的关键研究数据（Cristea IA, 2019）

 

　　对于艾氯胺酮而言，3002研究显示其疗效优于安慰剂，而3001及3005研究则未得到阳性结果（注：3001研究高剂量组失败，低剂量虽然在数值上优于安慰剂，最终也未正式纳入评估）。一项2期研究得到了量效关系，但未能被确认。艾氯胺酮的维持治疗研究显示，该药可持续发挥抗抑郁效应，此结果也被计入获批所需的两项阳性研究结果之中。

 

　　此外，FDA评审员认为，艾氯胺酮的一项研究存在数据完整性的问题，如后测时间点的“异常反应曲线偏移”、“被锁定数据库之间不一致”、“报告违反研究方案”等。此外，短期研究仅报告了安全性数据，未报告24周随访的疗效数据。

 

　　对于别孕烯醇酮而言，一项2期研究显示，60小时输注后该药相比于安慰剂具有巨大的优势。然而，两项短期3期研究中，同一时间点所得到的疗效优势则小得多；其中一项研究中，两组的差距在30天时已几近消失，而30天也是最长的随访期限。

 

　　可能是这些药物快速起效机制的后果，评估其疗效转归的时间点也倾向于提前，单位从小时（别孕烯醇酮关键研究中的60小时）到天（艾氯胺酮研究中的28天），即便算上随访（别孕烯醇酮研究中的30天）。

 

 

　　我们同样警惕的是，对于某些多因素的、迁延难治的及定义不清的疾病，包括难治性抑郁或产后抑郁，患者是可以同时快速及持久缓解的，进而可能对结果的解读造成干扰——病情的改善不一定是药物带来的，而药物的疗效数据不一定能充分反映对患者的影响。

 

　　难治性抑郁的问题在于诊断不明确，如对既往失败的治疗手段性质及次数的要求并不一致，现有定义的异质性也很高。难治性这一术语容易让人产生一种感觉：只有对那些“高度有效”的治疗手段反应不佳，才称得上“难治性”（如，抗生素耐药性）；然而事实上，抗抑郁药相比于安慰剂的优势仅为轻度，相当一部分患者起始使用抗抑郁药的疗效并不理想，抗抑郁药治疗立竿见影并非理所当然。

 

　　超出语义学的范畴，难治性抑郁本身是一类慢性致残性的抑郁障碍，而产后抑郁可导致母子长期不良转归，并与一系列高危因素有关，包括既往躯体及性虐待史，缺乏社会及经济支持、医学并发症（如妊娠期糖尿病）等。这些都很难用短期疗效指标加以涵盖。

 

　　因此，对于难治性抑郁及产后抑郁，治疗60小时及28天后症状量表所反映出的获益只能作为长期功能转归的一个代理指标。对于艾氯胺酮而言，其长期疗效仅在维持期治疗研究中得以评估，而这一研究设计长期被认为可能放大真实疗效。本项为期500天的研究中，使用艾氯胺酮的缓解患者至复发所需时间显著长于安慰剂组，但两组的大部分差异发生于早期（随机化后2-4周），导致FDA怀疑“功能破盲”（functional unblinding）是否在一定程度上影响了治疗结果。

 

 

　　最后，两种药物在研究中仅与安慰剂对照进行了比较，而并非具有临床意义的标准治疗。对于新的治疗手段，尤其是存在严重风险者，针对现有治疗手段的头对头比较至关重要。此外，不仅是症状，其他对患者有意义的转归指标，包括生活质量及功能，也应加以评估，以证明其广泛应用的合理性。

 

　　例如，某些心理干预手段，尤其是认知行为治疗及人际治疗，可同时有效治疗及预防产后抑郁，且治疗收益在6个月的随访中得以持续。针对慢性抑郁，心理治疗显示出了中等程度的疗效，其中若干项研究的受试者已满足至少一种难治性抑郁定义。此外，一些更积极的躯体治疗手段，如电休克，对于难治性抑郁患者也有效。与这些治疗手段进行比较，或许才能充分显示出新药的临床价值。

 

 

　　自2012年以来，有大约50种疗法获得了FDA突破性疗法认定，以癌症领域最多。然而，这一资格与最终支持该疗法上市的低质量证据存在脱节的现象。我们担心的是，目前抗抑郁药审批标准已有过低之嫌，而这一标准在未来可能进一步降低。事实上，对于某些已经获批的药物，其阳性与阴性结果研究的数量几乎平分秋色。

 

　　FDA应把握住审批抗抑郁药的原则，在正式批准前提高对证据的要求；欧洲药监局也应谨慎考虑，现有证据是否足以支持批准艾氯胺酮及别孕烯醇酮上市。