氯胺酮(ketamine,Ket)为苯环已哌啶类静脉麻醉药，自1965年由Dimino首次引入临床以来，以其强效、确切的镇痛作用，以及兴奋中枢交感神经系统的作用，被常用于创伤、烧伤、脓毒性休克等危重病人的麻醉。近几年来又发现Ket具有抗炎作用，可抑制炎性因子释放，增加抗炎因子表达，减轻炎性反应。现就其抗炎作用方面的研究进展进行综述。

　　机体在感染、应激或其它非感染因素的作用下，首先表现为促炎因子TNF-α、IL等的急剧上升。体外实验可见到Ket能抑制巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞等产生炎性细胞因子，产生抑制TNF-α、IL的效果[1～2]。TNF-α是炎性反应中最早出现的细胞因子，可引起机体一系列病理反应，包括：①增加巨噬细胞的吞噬功能；②抑制心肌细胞；③诱导中性粒细胞呼吸爆发，使粘附分子在血管内皮上粘附；④减退内皮细胞功能，增加血管通透性，降低循环阻力；⑤刺激其它细胞因子的生成和释放，促使机体发热、休克及多脏器功能损害。Koga等[3]在内毒素休克鼠实验中观察Ket对TNF-α的影响，发现Ket不仅降低TNF-α活性，且降低实验鼠的死亡率。Kawask等[4]将Ket（0～100μmol/L）与人全血混和先孵育，再加入葡萄球菌肠毒素B（SEB，10μg/L），观察全血产生TNF-α和IL的影响，发现在Ket浓度分别大于50μmol/L、100μmol/L和500μmol/L时，Ket能分别显著抑制全血中TNF-α和IL的产生，且其抑制性强弱与Ket的旋光性无关。肖红等[5]也发现Ket能抑制内毒素TNF-α释放。用LPS刺激大鼠外周血单核细胞，其TNF-α的产生增加，而Ket能剂量依赖性地抑制LPS引起的上述变化[6]。胡春旭等[7]对9例内科治疗无效的严重哮喘发作患者，采用亚麻醉剂量Ket治疗均获得满意疗效，Ket治疗哮喘的机制推测可能与其解痉和抗炎作用有关。Takumi等[8]进一步发现，对内毒素休克鼠使用Ket做预处理和后处理，均可抑制TNF-α的产生；而Ket用于没有内毒素影响的鼠时则无上述的反应作用，说明Ket确实具有抗炎作用。

　　1 Ket与一氧化氮（NO）

　　在浓毒血症和感染性休克时，NO是构成组织损伤和炎性反应的重要因子之一。在炎症反应时，由诱导型NO合酶（NOS）催化产生NO，后者参与组织炎性损伤，可致严重低血压，引起血管通透性改变。抑制NOS的表达和活性，有助于减轻组织炎性损伤和器官功能衰竭。Ket是NMDA受体拮抗剂。当NMDA受体兴奋后，Ca2+通透性增加，大量Ca2+内流，激活细胞内NOS，从而使NO增加。Ket能剂量依赖性地抑制LPS刺激后大鼠肺泡巨噬细胞的NO产生，抑制NOS的活性和蛋白表达[9]。

　　2 Ket与中性粒细胞（PMN）粘附

　　PMN是体内重要的非特异免疫细胞，也是炎性损伤的主要效应细胞，其效应作用包括吞噬、呼吸爆发和脱颗粒。近年研究表明Ket可抑制PMN的效应作用。血管内皮细胞和中性粒细胞表面粘附分子的表达增加是中性细胞粘附、贴壁、迁移进入组织的前提，研究表明Ket能抑制PMN上粘附分子的表达，但对内皮细胞是否也有相似的作用则尚不清楚。Hofbauer等[10]做如下实验：将分离所得的人脐静脉内皮细胞在微孔聚乙稀膜上进行培养，形成单层内皮细胞，然后将fMLP和PMN分置于内皮细胞层的上方和下方，进行Ket与PMN预孵育，Ket与内皮细胞预孵育。结果是：①Ket＋PMN预处理，可剂量依赖性显著下降PMN的迁移率；②Ket＋内皮细胞预处理，PMN的迁移率无明显变化。实验结果提示Ket能直接抑制PMN迁移。

　　3 Ket与白介素

　　至今已发现18种白介素(IL)，但参与炎症反应的白介素主要为IL-1、IL-6和IL-8。实验证实TNF-α可刺激巨噬细胞释放IL-1、IL-6和IL-8等促炎因子，而Ket通过抑制TNF-α就间接抑制了IL促炎因子的释放。Takumi8][/sup]实验也观察到Ket可抑制内毒素休克鼠的IL-6和IL-1释放。曹德权等11][/sup]在体外循环病人中证实，小剂量Ket可以使IL-6和IL-8水平明显下降。

　　4 Ket 对体内炎症反应的影响

　　已证明Ket用于感染性休克病人，可减少对变力性药物支持的需求，其机制可能与抑制儿茶酚胺摄取有关，从而可保持血流动力学稳定。Ket能抑制LPS注射后大鼠的血浆TNF-α和IL-6上升，减轻酸中毒、低血糖和肝功能损害；减少LPS后大鼠的肺水含量；抑制炎症反应后肾小球膜细胞增生，维持正常的肾结构和肾功能[12]。Ket作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，能对抗缺血、缺氧等导致的兴奋性细胞毒性，从而发挥脑保护作用。Evanjelia[13]发现，Ket对新生鼠脑的低氧缺血性损伤可产生部分保护作用。

　　5 结语

　　无论体外或是体内实验, Ket从多个层面都表现出对炎症反应具有抑制效果, 亚临床和临床剂量Ket的镇静和镇痛作用，可使心血管产生兴奋作用，能解除支气管痉挛，具有脑保护作用。综合分析结果是，Ket更适宜用于伴有低血压和烦躁征像的浓毒血症病人，可改善病人的全身状况，保护各器官功能，提高存活率。Ket的抑制炎症反应，是构成其总体保护效应的重要机制。目前，对于Ket在炎性反应中的效应研究还仅是初步的，Ket的药理作用及其作用机理繁多复杂，其对炎症反应不同环节的影响，究竟是相互独立进行，抑或是在一条信号传导途径下的不同结果，尚不十分清楚，还需进一步研究探讨。

　　参考文献：

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　　2.Kawasaki T, Ogata M, Kawasaki C, et al. Ketamine suppresses proinflammatory cytokine production in human whole blood in vitro. Crit Care Trauma 1999,89:665～669.

　　3.Koge K, Ogata M, Takenaka I, et al. Ketamine suppresses tumor necrosis factor-alpha activity and mortality in carrgeenan-sensitized endotoxin shock model. Circ Shock 1995,44:160～168.

　　4.Kawasaki C, Ogata M, et al. Ketamine isomers suppress superantigen-induced proinflammatory cytokine production in human whole blood. Can J Anaesth 2001,48:819～823.

　　5.肖红 王泉云 张兰，等.氯胺酮-咪唑安定对感染性休克大鼠血清肿瘤坏死因子-α和心肌环磷酸腺苷的影响. 中华麻醉学杂志 2001，21：113～116.

　　6.Yu Y, Zhou Z, Xu J, et al. Ketamine reduces NFkappaB activation and TNFalpha production in rat mononuclear cells induced by lipopolysaccharide in vitro. Ann Clin Lab Sci 2002, 32:292～298.

　　7.胡舂旭，高崇荣. 亚麻醉剂量氯胺酮用于治疗急性严重哮喘9例报道. 临床麻醉学杂志 2000，16：41.

　　8.Takumi T, Keizo S, Ken Y, et al. Ketamine inhibits endotoxine-induced shock in rats. Anesthesiology 2001，95:928.

　　9.Li CY, Chou TC, Wong CS, et al. Ketamine inhibits nitric oxide synthase in lipopolyaccharide-treated rat alveolar macrophages. Can J Anaesth 1997,44:989～995.

　　10.Hofbauer R, Moser D, et al. Ketamine significantly reduces the migration of leukocytes through endothelial cell monolayers. Crit Care Med 1998, 26:1545～1549.

　　11.曹德权，扬荣雪，陈艳萍，等. 小剂量氯胺酮对体外循环促炎因子反应及心肌损伤的影响.中华麻醉学杂志 2001，21：199～201.

　　12.裴凌，王俊科，许国忠，等. 氯氨酮对内毒素休克鼠动脉血浆TNF-α浓度和肺损伤的抑制作用.中华麻醉学杂志 1998，18：469～471.

　　13.Evangelia S, George KK. Vassli KS. Effect of Ketamine on Lypoxicischemic brain damage in newborn rats. Brain Ret 1999, 819:1～7.