摘要 氯胺酮属苯环己哌啶衍生物，是具有确切镇痛作用的麻醉药，可用于手术后镇痛和急、慢性病理性疼痛的治疗。氯胺酮通过与开放的通道结合后降低平均开放时间，通过变构效应减少通道开放的频率两方面机制拮抗NMDA受体。还可能通过促进内源性阿片肽的释放及激动κ受体、拮抗μ受体而发挥镇痛作用。氯胺酮对单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等重吸收有抑制作用，进而影响中枢疼痛下行抑制系统，发挥镇痛作用。氯胺酮还作用于Ml受体，影响蕈毒碱受体信号系统。总之，在受体水平，氯胺酮可通过作用于NMDA受体、阿片受体，抑制单胺类神经递质的再摄取等机制发挥其中枢镇痛作用。

    关键词 氯胺酮 镇痛 受体 中枢

    氯胺酮属苯环己哌啶衍生物，基本结构为环己胺。Domino等1965年引入临床，是非巴比妥类静脉麻醉药中具有确切镇痛作用的麻醉药。用于手术后镇痛和急、慢性病理性疼痛的治疗，无论是全身用药还是椎管内应用都显示出其良好的镇痛效果。局部应用的镇痛作用亦引起人们的兴趣。氯胺酮镇痛作用强，呼吸循环抑制轻，对循环系统甚至有轻度兴奋作用，而且阈下剂量镇痛作用仍然显著[1]。多年来，不少学者对氯胺酮的镇痛作用机制进行了广泛而深入的研究，并取得了很大的进展。本文综述与氯胺酮镇痛相关的中枢受体作用机制。

    1　氯胺酮对NMDA受体的作用

    越来越多的学者认为氯胺酮镇痛作用是其拮抗N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl–D- aspartate，NMDA)受体的结果。NMDA受体广泛存在于中枢和外周神经系统[2]。该受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既受电压门控也受配体门控的双重门控通道[3,4]。在实验性疼痛研究中发现NMDA受体介导动物wind-up现象和人的中枢敏感化，同时在外周伤害性信息传递中具有重要的作用。

    NMDA受体可被Mg2+呈电压依赖式地阻断，细胞膜去极化时，Mg2+阻断作用解除，引起细胞膜进一步去极化产生一种慢的兴奋性突触后电位(EPSP)。NMDA受体兴奋后除引起Na+、K+离子通透性增加外，还使Ca2+离子通透性增加，导致Ca2+大量进入细胞内，进而激活细胞内Ca2+依赖性蛋白激酶引起一系列生化过程。其中包括一氧化氮合酶(NOS)活化，NO生成增多。NOS为Ca2+／钙调蛋白依赖酶，Ca2+浓度升高时可激活，其抑制剂能抑制阿片耐受性。NMDA受体也能激活NOS酶，NO产生增加，而NO又促进了NMDA受体活性，氯胺酮可以抑制NOS，阻断这种反应[5,6]。

    氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，主要是当受体处于活化状态下结合于受体门控性通道的苯环己哌啶(PCP)位点[7]。氯胺酮拮抗NMDA受体的作用可能包括两个方面：氯胺酮与开放的通道结合后降低平均开放时间；通过变构效应减少通道开放的频率[8]。许多研究表明在临床无论是氯胺酮全身应用还是椎管内应用的镇痛作用都与拮抗NMDA受体有关。至于局部应用氯胺酮是否也通过拮抗NMDA受体发挥镇痛作用尚未得出肯定的结论。

    自1993年Trujillo等发现NMDA受体拮抗剂可以抑制或逆转阿片耐受和依赖后，临床逐渐认识到小剂量氯胺酮(0.25-0.5mg/kg)在疼痛治疗中作为阿片类辅助用药的价值。

    在细胞和分子水平探讨NMDA受体与阿片受体相互作用，发现NGl08细胞可以同时表达NMDA受体和δ受体(delta-opioid receptor，DOR)。在细胞培养液中加入NMDA可以减弱DOR激动剂DPDPE([D-Pen2，D-Pen51]-enkephalin)对细胞内第二信使cAMP的抑制，这种作用呈剂量依赖性，而DPDPE的EC50增加了100倍，在细胞培养液中加入氯胺酮即能逆转NMDA作用，而且，加入氯胺酮培养的NGl08细胞对DPDPE诱导的DOR不敏感性大大减弱。另外，蛋白激酶C(PKC)抑制剂也能有效阻滞NMDA的作用。这个实验证实在细胞内水平NMDA受体信号转导系统与阿片受体信号转导系统有直接作用(cross-talk)，进而影响蛋白磷酸化，使细胞内最后信息通路发生改变[9]。另有研究表明，对阿片耐受已经形成的小鼠脑薄片中，细胞内Ca2+浓度升高，应用氯胺酮后，细胞内Ca2+浓度明显下降，Ca2+是细胞内第二信使，它与钙调蛋白(CaM)结合后，CaM构象发生变化，从而使依赖CaM的一些酶类如PKC等发生改变(激活或失活)，而NMDA受体通道开放后主要引起Ca2+内流。以上研究提示NMDA受体在阿片耐受形成中起着重要作用，其拮抗剂氯胺酮对阿片的耐受和依赖有减弱和逆转作用，动物实验和临床研究也支持这一结论[10-12]。
 
    氯胺酮用于镇痛治疗的主要副作用——精神作用与NMDA受体有关，临床上出现精神作用与镇痛作用短暂分离的一个可能的解释是：NMDA受体短暂抑制后长时间的中枢疼痛通路去敏化[7]。

    2  氯胺酮对阿片受体的作用

    人们很早发现亚麻醉剂量的氯胺酮具有镇痛作用，当同时注射纳洛酮后，氯胺酮的镇痛作用减弱。因此氯胺酮可能通过促进内源性阿片肽的释放而发挥镇痛作用[13]。Finck等[14]通过放射性配体实验发现氯胺酮镇痛是通过阿片受体介导的。但是阿片受体各亚型与氯胺酮的相互作用也很复杂，氯胺酮可能拮抗μ受体、激动κ受体。Smith[15]研究证实在大鼠导水管灰质区域存在μ受体而没有κ受体，当微量注入纳洛酮后可以拮抗吗啡的镇痛作用而对氯胺酮的镇痛作用则无效。这是否提示氯胺酮和某些阿片类激动-拮抗剂一样，对阿片类毒品成瘾可能有治疗作用。阿片受体也广泛存在于周围神经系统，激动外周阿片受体可以减弱伤害性感受传入末端的兴奋性和抑制兴奋性神经肽(如P物质)的释放[16]。氯胺酮外周镇痛作用与阿片受体有密切关系[17]。但是氯胺酮在脊髓水平的镇痛作用不能被纳洛酮所拮抗[18]，可能是阿片受体各亚型的分布或氯胺酮镇痛机制存在中枢和外周差异。

    Hao[18]在研究中还发现纳洛酮不能逆转氯胺酮的抗伤害作用，这至少说明氯胺酮抗伤害作用并非通过影响纳洛酮敏感阿片受体而达到。刘浩等[19]在一系列试验中也证实氯胺酮镇痛效应除阿片受体参与外，还有其他机制。

    3  氯胺酮对胆碱能受体的作用

    氯胺酮还作用于Ml受体，影响蕈毒碱受体信号系统。有人证实氯胺酮有兴奋海马胆碱能通路的作用。但临床上氯胺酮麻醉后可以产生抗胆碱样症状如诣妄、支气管扩张和拟交感症状，说明氯胺酮具有拮抗M受体的作用，推测氯胺酮应是Ml受体拮抗剂。在临床上有研究报告胆碱酯酶抑制剂可以逆转氯胺酮麻醉[20]。在卵母细胞上表达的Ml克隆受体对氯胺酮的抑制作用特别敏感[21]，并且临床相关剂量的氯胺酮可拮抗Ml受体进而影响其细胞内信号转导[22]。由于中枢胆碱能系统参与镇痛，乙酰胆碱的镇痛机制尚不完全清楚，因而难以判断这种作用对氯胺酮镇痛有何意义[22,23]。

    4  氯胺酮对单胺能受体作用

    单胺能受体(包括去甲肾上腺素能、多巴胺能、5-HT能)属G-蛋白偶联受体超家族，受体有氯胺酮的结合位点，氯胺酮与其结合，对单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等重吸收有抑制作用，进而影响中枢疼痛下行抑制系统，发挥镇痛作用[24]。

    NMDA受体对激活前列腺素产生有促进作用，氯胺酮可阻断这种作用[25]，另有试验证实氯胺酮抗伤害作用与其拮抗电压依赖性L型钙通道有关，氯胺酮对腺苷的释放也有影响。

    脊髓背角Ⅰ、Ⅱ或Ⅴ层的去甲肾上腺素(NA)末梢起自延髓外侧网状核和脑桥背外侧核群。NA及其激动剂直接作用于脊髓，通过α2受体选择性地抑制背角伤害性反应，并抑制动物的痛行为反射。5-HT直接作用于脊髓可抑制脊丘束神经元的活动，产生镇痛效应。Crisp等[24]发现鞘内注射氯胺酮3．0μmol/L的镇痛作用可被皮下注射5-HT受体桔抗剂二甲麦角新碱和肾上腺素能受体拮抗剂酚妥拉明所拮抗。同时鞘内注射氯胺酮并不能使损害双侧后索的大鼠甩尾潜伏期延长，但注射吗啡却有效。这些研究结果提示，氯胺酮抗伤害性作用涉及单胺能神经元下行抑制系统。并有可能特异性地抑制单胺类神经递质的再摄取。这也许是椎管内应用氯胺酮的镇痛机制之一。

    综上所述，在受体水平，氯胺酮可通过作用于NMDA受体、阿片受体，抑制单胺类神经递质的再摄取等机制发挥其中枢镇痛作用。

    参考文献：

    1 Sadove MS et al. Anesth Analg, 1971; 50: 432

    2 Lawand NB et al. Eur J Pharmacol, 1997; 324(2-3): 169

    3 陈宜张主编. 分子生物学. 北京: 人民军医出版社, 1995; 112-114

    4 韩济生主编. 神经科学纲要. 北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1993: 265-268

    5 Kolesnikow YA et al. Eur J Pharmacol, 1997; 221: 399

    6 Dickenson AH. Acta Anaesthesiol Scand, 1997; 41: 112

    7 Qye I. Acta Anaesthesiol Scand, 1998; 42: 747

    8 Beverly A et al. Br J Anaesth 1997; 86: 903

    9 Cai YC et al. Mol Pharmacol, 1997; 51(4):583

    10 Fu ES. Anesht Analg, 1997; 84(5): 1086

    11 Yang CY et al. Can J Anaesth, 1996; 43(4): 379

    12 Wiesenfeld HZ. Drugs, 1998; 55(1):1

    13 Ryder S et al. Eur J Pharmacol, 1978; 49: 15

    14 Finck AD et al. Anesthesiology, 1982; 56: 291

    15 Smith DJ. Pain, 1997; 71: 119

    16 Stein C et al. Pain, 1997; 71:119

    17 Bai Li et al. Acta Pharmacologica Sinica, 1997; 18(4): 377

    18 Hao JX et al. Acta Anaesthesiol scand, 1998; 42: 435

    19 刘浩等. 中国疼痛医学杂志, 1998; 4(1): 38

    20 Mimura MA et al. Acta Anaesthesiol Scand, 1992; 36: 460

    21 Kress HG et al. Anaesthetist, 1994; 43(suppl2): s15

    22 Durieux ME et al. Anesth Analg, 1995; 81: 57

    23 Hurstveit O et al. Pharmacol Toxicol, 1995; 77: 355

    24 Crisp T et al. Eur Parmacol, 1991; 194: 167

    25 Warncke T et al. Pain, 1997; 72(1-2): 99