一、鞘内应用吗啡、NMDA受体拮抗剂与脊髓内兴奋性氨基酸水平

　　近年来，国内外大量的研究发现鞘内给予NMDA受体拮抗剂能够不同程度的增强吗啡的抗伤害性作用，同时具有抑制吗啡耐受发生的效应，并影响脊髓内兴奋性氨基酸的释放。Wong CS等发现晚期癌痛患者鞘内吗啡给药时，吗啡镇痛作用丧失的同时伴随有CSF中兴奋性氨基酸水平的增高[1]。Trujillo KA、Gutstein HB等报道使用NMDA受体拮抗剂MK-801可以抑制吗啡耐受和依赖的发生[2，3]，Wong CS也发现不论竞争性还是非竞争性NMDA受体拮抗剂都可以在不同程度上抑制大鼠吗啡耐受的发生[4]。Wen ZH等发现蛛网膜下腔给药致吗啡耐受大鼠模型中，给予吗啡刺激可致CSF中兴奋性氨基酸浓度升高，使用MK-801可抑制其升高并增强吗啡的镇痛作用[5]。以上结果表明吗啡耐受发生时，吗啡镇痛作用降低与脊髓内NMDA受体激活，兴奋性氨基酸释放增加有密切的关系。Watanabe C报道大鼠蛛网膜下腔给予高剂量吗啡引起大鼠兴奋性伤害反应同时伴随有谷氨酸和NO代谢产物的大量释放，给予NMDA受体拮抗剂CPP和MK-801或者非选择性NO合酶抑制剂L-NAME均可明显的抑止这种升高[6]，Sakurada T则发现蛛网膜下腔给予高剂量吗啡引起的兴奋性伤害反应不能为预先给予的纳络酮所拮抗，但是使用NMDA受体拮抗剂D-APV、CPP、MK-801则能有效的抑制这些行为，不过如果使用非NMDA受体拮抗剂CNQX所需的剂量则为D-APV的十倍，因此得出结论蛛网膜下腔高剂量吗啡所引起的伤害性反应主要是通过NMDA受体所引起的[7]。鉴于吗啡耐受中吗啡镇痛作用降低与NMDA受体的密切关系，Wen ZH等认为吗啡等阿片类药物通过激活蛋白激酶C（PKC）而磷酸化谷氨酸能受体（特别是NMDA受体）促进兴奋性氨基酸的释放，另外激活PKC后可能下调谷氨酸转运体功能从而使CSF中兴奋性氨基酸水平升高[5]，而Chen和Huang表明在三叉神经背角神经元中激活μ受体可以通过PKC而增加NMDA受体的活性[8]，而我们知道激活NMDA受体会升高细胞内Ca2 +浓度继而激活PKC和促进胞吐作用，激活PKC和促进胞吐都导致兴奋性氨基酸的释放[9]。Ozawa T.的研究表明吗啡依赖的大鼠CNS中谷氨酸转运体GLT-1mRNA的表达显著降低[10]，而Mao J.也表示慢性蛛网膜下腔给予吗啡可以诱发脊髓背角中谷氨酸转运体蛋白（EACC1和GLAST）下调，并发现谷氨酸转运体激动剂可以减轻吗啡耐受的发展[11]，而Grewo Lim等在对谷氨酸转运体的研究中发现长期蛛网膜下腔吗啡引起的吗啡耐受可能通过细胞内cAMP和PKA通路下调脊髓谷氨酸转运体(EACC1和GLAST)，并认为其可能引起了吗啡耐受的发生[12]。

　　综上所述，蛛网膜下腔给予吗啡引起的吗啡镇痛作用丧失和吗啡耐受的发生与激活脊髓NMDA受体促进CNS兴奋性氨基酸水平增高有关，因而部分的临床和动物实验探索了吗啡和NMDA受体拮抗剂联合鞘内给药的可能，旨在降低NMDA受体的活性，减少脊髓内兴奋性氨基酸的释放，从而增加吗啡的镇痛作用和抑制吗啡耐受的发生，其中选择性非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮及其对映异构体S-氯胺酮较多的被运用于这些实验中。

　　二、鞘内氯氨酮与吗啡合用在疼痛治疗中的作用

　　前面的研究中指出，NMDA受体拮抗剂能够影响吗啡的镇痛作用同时抑制其耐受的发生，临床疼痛治疗中的众多研究也证明了这点。Vranken JH报道对其晚期癌痛患者鞘内给予吗啡、布比卡因和可乐定不能有效缓解患者疼痛后，连续i.t.给予S(+)-氯胺酮产生了满意而充分的疼痛缓解改善了病人的生活质量 [13，14]。Benrath J报道对其癌症相关的病理性痛患者给予鞘内S(+)-氯胺酮辅助吗啡治疗3月余取得了满意的疼痛缓解而没有出现意外的副作用[15]。Sator-Katzenschlager S证明在对其慢性疼痛并发生吗啡耐受的患者的处理中，鞘内给予S(+)-氯胺酮明显减轻病人的疼痛并持续减少吗啡镇痛的需要量，即使在鞘内24天S(+)-氯胺酮治疗停止后数周仍取得了良好的疼痛缓解[16]。Stotz M报道在其病人接受鞘内布比卡因、可乐定和吗啡的治疗中加入氯胺酮，治疗7天取得了明显的疼痛缓解[17]。Walker SM报道低剂量氯胺酮降低痛觉过敏并减少鞘内吗啡的需要量[18]，Yang CY也报道了其晚期癌痛患者接受鞘内氯胺酮治疗后降低了吗啡的用量并增加了吗啡的镇痛效果[19]。Muller A 的实验表明鞘内吗啡-可乐定-利多卡因混合液中加入氯胺酮可以取得满意的镇痛效果并有效抑制吗啡耐受的发生[20]。 而在动物实验中也有类似的资料报道，Joo G在对大鼠的实验中证明鞘内给予消旋的氯胺酮和S(+)-氯胺酮可以有效的增强并延长吗啡的抗伤害性作用[21]，Miyamoto H的实验表明鞘内氯胺酮可以减轻吗啡躯体和内脏抗伤害性作用中的吗啡耐受并在脊髓水平增加吗啡的抗伤害性作用，并表示鞘内吗啡和氯胺酮结合可以在长期使用阿片类药物的治疗中象其控制躯体痛一样更好的控制内脏痛[22]。

　　以上报告说明鞘内吗啡治疗慢性难治性疼痛的同时联合用运氯胺酮或其异构体S(+)-氯胺酮可以有效的增加吗啡的镇痛效果，抑制吗啡耐受的发生并显著的减少吗啡的需要量。鞘内氯胺酮可能通过直接抑制NMDA受体，而降低其受体活性，也可能通过其他途径减少吗啡耐受，增强吗啡的抗伤害性作用。鞘内吗啡联合氯胺酮的优点如此突出，但其可能的中枢局部神经毒性仍极大地限制了其在临床慢性难治性疼痛中的广泛使用，有关氯胺酮鞘内给药的风险仍有较大争议。

　　三、鞘内氯胺酮的毒性研究

　　鞘内氯胺酮的优点如此突出，因而临床及基础研究中对其潜在的局部神经毒性研究也就从未停止过。Brock-Utne JG鞘内给予生理盐水、氯胺酮和不含添加剂的氯胺酮观察其对猴脊神经根的影响，除了在两例动物（氯胺酮和不含添加剂的氯胺酮各一）的神经根发现髓鞘和轴浆的丢失外，其他动物未见明显变化，而发生改变的两例动物中曾出现血性穿刺[23]，同样在其用含添加剂的氯胺酮鞘内注射对狒狒（baboons）的脊神经根的研究中也未发现明显的组织学变化[24]。Malinovsky JM等的新西兰兔实验则表明氯胺酮内所含的添加剂三氯丁醇才是引起氯胺酮毒性的罪魁祸首[25]，而Borgbjerg FM等对兔鞘内重复给予不含添加剂的氯胺酮，运用光镜和电镜观察其组织学变化未发现鞘内氯胺酮有神经毒性表现[26]。Errando CL等对猪的蛛网膜下腔给予氯胺酮观察其组织学病理变化表明蛛网膜下腔给予不含添加剂的氯胺酮可以产生安全有效的麻醉作用，含添加剂的氯胺酮产生轻度的改变而单独的氯化苄乙铵组则产生中度的神经毒性[27]。以上的动物实验中未见有明显的鞘内氯胺酮神经毒性，但是部分临床病例报告则报道了程度不一的组织学病理改变。Karpinski N等报道其晚期癌痛病人接受鞘内氯胺酮5 mg/天治疗难治性痛3周，患者死后尸检发现软膜下脊髓空泡状变性的CNS病理组织学改变[28]。Stotz M等则报道晚期癌痛患者鞘内布比卡因、可乐定及吗啡镇，增加氯胺酮产生良好的镇痛效果并降低吗啡用量，但尸检发现注射给药的置管部位有聚集性淋巴细胞脉管炎，产生的脊髓和软脑膜孤立性淋巴细胞脉管炎并未产生临床神经缺失症状[17]。Vranken JH等表示其使用S(+)-ketamine和吗啡鞘内给药治疗吗啡耐受的晚期癌痛患者产生良好镇痛效果及减少吗啡用量，死后组织学检查发现严重的脊髓和神经根变化，包括中枢染色质色原溶解，神经细胞皱缩，噬神经细胞作用，小胶质细胞上调和神经胶质瘤病[13]。

　　综上所述，鞘内氯胺酮的毒性研究中，部分实验及临床报告结果不一，仍存在较大争议。其中争议的焦点还集中在氯胺酮内的添加剂问题，氯胺酮鞘内使用时是否引起局部的神经毒性，以及产生的毒性与氯胺酮本身有关，抑或氯胺酮内的添加剂所致等尚布明确，仍需进一步开展相关实验，以阐明之中的疑问。

　　四、结论及展望

　　在运用吗啡治疗慢性疼痛尤其是难治性晚期癌痛等疾病的过程中，吗啡耐受作为疼痛治疗中的棘手问题也增加了其治疗的难度，大量的实验研究探索了NMDA受体在吗啡耐受中所扮演的作用探讨了NMDA受体、μ-受体及兴奋性氨基酸之间的关系，但不甚明了，故仍需开展相关的实验以揭示其中的具体关系。鞘内NMDA受体拮抗剂对吗啡的影响已有大量的数据证明，之中氯胺酮在增强吗啡镇痛及抑制耐受中的作用得到了积极的肯定，而含添加剂的氯胺酮神经毒性也有部分的实验研究，至于不含添加剂的氯胺酮异构体S(+)-ketamine是否会造成脊髓明显的组织学病理变化仍存在较大的争议，顾及氯胺酮的可能的神经毒性，即使其有明显的增强吗啡的镇痛和抑制吗啡耐受作用，鞘内氯胺酮及其异构体S(+)-氯胺酮仍不能在临床难治性疼痛中广泛使用，故仍需展开大量的相关实验，为临床使用鞘内氯胺酮治疗难治性慢性疼痛提供实验依据，并为更好的开展慢性痛有效治疗作科研基础。