摘要 苯二氮卓类作为最常见的抗焦虑及镇静催眠药，其应用非常广泛；另一方面，伴随着其长期使用所带来的依赖性及戒断问题也日益突出。本文从苯二氮卓类依赖的发生机制、戒断综合症的产生和相关的影响因素以及常用的治疗方法等几个方面进行阐述。

　　关键词 苯二氮卓类 依赖 戒断综合症

　　苯二氮卓类药物(benzodiazepine drugs, BZD)作为镇静催眠药应用于临床已经有40多年的历史，目前已被美国FDA批准用于治疗惊恐障碍，成为治疗焦虑相关障碍的主要药物。长期使用BZD的情况越来越常见，特别是在老年人中。尽管其具有较好的疗效和安全性，然而已有明确的证据表明长期应用BZD会导致依赖，即使在低剂量及治疗剂量时也是如此。主要表现为停药后引起明显的戒断综合征：焦虑，知觉障碍（如人格解体、现实解体），食欲不振，失眠等，严重者出现癫痫发作、谵妄及精神病。但基于目前还没未能找到一种药物来代替BZD的抗焦虑作用，同时又不会产生依赖性，因此进一步加深对BZD依赖及戒断发生的认识是很有必要的。

　　一、苯二氮卓类药物依赖的神经机制

　　BZD是通过在中枢内与GABAA（γ-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸）受体的BZ位点结合，以增强GABA介导的神经抑制过程而起作用的[1]。GABAA受体属配体门控离子通道受体，由GABA识别位点，BZ识别位点和Clˉ通道三部分组成。BZD作为GABAA受体的正性变构调制物，与受体位点结合后并不直接激动GABA结合位点，而是通过变构效应增加GABA与结合位点的结合率，增加Clˉ通道的开放频率，但不延长开放时间，从而发挥其抗焦虑的作用[2]。因此凡能与GABAA受体的BZ位点结合的药物必会影响BZD的作用。

　　戒断症状的发生一般认为是长期治疗过程中导致的神经适应的结果。原先推测长期应用BZD会产生适应性变化，导致受体数量的减少（受体的下调）及受体敏感性的下降，而当突然停药时时，这种变化仍持续存在，不能立即回复到原来的功能状态，便会出现生理功能的异常，即戒断综合征。但是后来的大多数研究发现GABAA受体的数量及敏感性并没有发生变化。

　　近年来获得较多支持的另一个假说认为长期应用BZD后会导致与GABAA受体解耦联相关的受体亚单位的表达发生改变，从而使GABA的敏感性下降，导致依赖的发生。

　　Pratt等[2]认为除了GABAA受体参与BZD戒断的发生外，还有其他的神经化学机制也参与这一过程。

　　Stephens[3]报道中枢内兴奋性神经传递很有可能参与BZD戒断的发生，他认为由于BZD增强了GABA的抑制功能，使得兴奋性神经传递功能代偿性地加强。当突然停药时，代偿性加强的兴奋性神经传递与抑制性GABA功能之间的平衡失调，出现了兴奋性传递活动过度的情况，因而导致戒断症状的发生，而谷氨酸很可能就是参与这一过程的兴奋性神经递质。对谷氨酸能系统的研究主要集中在NMDA及AMPA受体上，包括受体的结合力，受体亚单位的mRNA表达等，而且已取得一定的成绩。

　　二、苯二氮卓类药物依赖及戒断症状

　　通常在那些应用BZD达6个月或更长的患者中，可出现戒断症状，有时发生的更早。早在1961年就报道过因使用大剂量的BZD而出现戒断症状，而首例因使用较小的治疗性剂量BZD而导致戒断症状患者的报道则晚得多。常见的戒断症状包括焦虑、易激惹、多汗、恶心、食欲不振、失眠、人格解体、现实解体、惊恐发作、头痛、腹泻、心悸、肌痛等，严重者甚至可出现癫痫发作及精神病。但在临床上应避免将疾病症状的反跳视为戒断症状，尤其是三唑仑（triazolam），戒断时容易引起反跳[4]。反跳现象的出现可能是BZD依赖早期的临床表现。

　　严重的戒断症状如谵妄、癫痫发作和精神病很少见，但近年来似有增多的趋势，应该特别引起重视。如Gatzonis等[5]报道3例因长期使用BZD［其中1例使用劳拉西泮，另2例是氟硝西泮（flunitrazepam）］，在突然停药后引起抽搐性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）发作；Zalsman等[6]在1998年报道了1例患者在偶然的减量之后立即发生严重的阿普唑仑戒断的谵妄；Martinez等[7]报道了5例因BZD戒断（氟硝西泮，劳拉西泮及三唑仑）所致的癫痫发作。据分析，长期大剂量地使用短半衰期的BZD，然后突然停药，很可能是造成此种情况发生的主要原因。但也有因低剂量的劳拉西泮戒断而导致的癫痫发作[8]，可能其中也参与药物之间的相互作用。

　　使用BZD的妊娠期妇女更要当心，不能随意停药，否则易发生戒断症状，导致各种并发症及对胎儿造成影响[8]。

　　三、影响苯二氮卓类药物依赖及戒断的因素

　　有许多因素影响BZD依赖及戒断症状的形成，其中最重要的包括应用BZD的剂量、时间，不同BZD的药动学特性，个体的特征以及药物之间的相互作用。表1归纳了1992-2002年常用BZD的药物依赖报道。

　　表1   1992-2002年常用BZD的药物依赖报道、

	文献数量	总例数	主要表现	最大剂量	使用时间
劳拉西泮	13	16	癫痫发作、易激惹、紧张症	9~25mg/d	3个月~1年，有的达数年
阿普唑仑	8	10	急腹痛、谵妄、精神病性症状、焦虑	3~4mg/d	≥3个月
地西泮	7	8	失眠、焦虑、烦躁不安	15~30mg/d	≥3个月
三唑仑	3	7	焦虑、反跳性失眠、震颤	0.5~0.75mg/d	≥2个月

　　有许多研究表明使用BZD的时间越长，剂量越大，戒断症状的发生就越频繁，也越严重。

　　1. 不同苯二氮卓类药物的药动学特性

　　根据半衰期的长短，可将BZD分为短半衰期类和长半衰期类。短半衰期和长半衰期的BZD对依赖及戒断发生的影响是不同的，半衰期短的易导致依赖及快速的戒断综合征，如阿普唑仑及劳拉西泮；而半衰期长的，如地西泮，戒断综合征的发生则相对缓慢，也不严重。这可能是由药物不同的代谢及清除动力学所造成的；另一方面，同一种BZD，其吸收速度不同也会影响依赖的形成，吸收速度快的更易引起依赖及滥用[9]。

　　2. 个体的特征

　　并非所有长期接受BZD治疗的患者在停药后都会有戒断症状的发生。这提示了个体的内在特征的差异影响BZD依赖的形成。这种个体内在特征的差异包括：是否伴有其他的精神障碍（如惊恐障碍，人格障碍）以及是否有酒精及其他药物滥用史。如Romach等[10]在一项临床试验中发现那些长期应用阿普唑仑或劳拉西泮导致依赖而来寻求戒断治疗的患者大多数在临床上具有精神疾病的既往史或现病史；阿普唑仑的增强心境的效应在酒精依赖者的子女中较无酒精依赖家族史者更大，因而更易导致依赖的发生，说明了酒精依赖家族史是阿普唑仑依赖及滥用的危险因素[11]。

　　3. 药物相互作用对苯二氮卓类依赖及戒断的影响

　　药动学相互作用可对药物的作用产生影响，从而有可能导致BZD戒断的发生。如1例合并使用阿普唑仑及奈法唑酮（可抑制细胞色素P450同工酶3A4的抗抑郁药）的患者，在停用奈法唑酮后出现了阿普唑仑戒断症状。其原因是阿普唑仑为3A4同工酶的底物，当停用奈法唑酮时，原先受抑制的3A4同工酶的活性突然升高，导致阿普唑仑代谢增强，水平明显下降，从而促使阿普唑仑戒断症状的发生[12]；Shreeram等报道了1例合并使用美沙酮及阿普唑仑的患者在进行超速阿片类脱毒疗法时出现了听幻觉及妄想等精神病性症状。据分析可能是由于美沙酮及阿普唑仑两者合并使用时的戒断症状所致[13]。因而临床上当BZD与其它药物合并使用时，应该考虑到药物相互作用对BZD依赖及戒断的影响；同时，BZD的使用也会对其他药物的作用造成影响，1例合并使用氯氮平和劳拉西泮的精神分裂症患者在停用劳拉西泮后引起精神症状的复发，而当恢复给药后，症状明显改善[14]。另外，临床上合并使用咪哒唑仑（midazolam）和芬太尼的患者，一旦停用，可出现较严重的戒断症状，特别是在儿童中，其发生机制仍不太清楚。

　　四、苯二氮卓类药物依赖及戒断的治疗

　　在过去10年中，关于BZD戒断的治疗这方面的文献有许多。但最常见，同时也最成功的戒断方法是将剂量递减与支持性心理治疗结合起来，在这过程中给以一些辅助用药，如心得安，丁螺环酮及卡马西平，将有助于减轻BZD的戒断症状，提高戒断的成功率。

　　1. 剂量递减

　　长期使用BZD的患者在戒断时一般都采用剂量递减法，因为突然的停药，特别是高剂量者，容易引起谵妄、癫痫发作和精神病等严重的戒断症状。也可先让患者改服长半衰期的BZD如地西泮及氯硝西泮，然后逐步缓慢地减量，从而降低戒断症状的发生。戒断的疗程应该由医师和患者根据患者的具体情况共同制定，短者数周，长者几个月，但一般不超过1年。递减剂量的大小应根据患者原先使用的剂量而定，原先使用大剂量者一般可耐受较大剂量的递减。

　　2. 辅助用药

　　在BZD戒断过程中，适当应用一些辅助用药如心得安、丁螺环酮及卡马西平等将有助于减轻BZD的戒断症状，提高戒断的成功率，其疗效已得到一些临床试验的证实。近期开发的新药昂丹司琼（ondansetron），一种5-HT3受体拮抗剂，临床前研究表明其具有抗焦虑性质，能够抑制BZD戒断所产生的焦虑症状。但一项随机双盲对照临床试验发现其在作为阿普唑仑及劳拉西泮戒断治疗辅助用药时的效应并不优于安慰剂[15]。

　　3. 心理支持

　　心理支持疗法在BZD依赖及戒断的治疗中是不可或缺的。在治疗的过程中，不可避免地要出现或轻或重的戒断症状，此时为患者提供各种各样的心理支持，包括有关BZD依赖及戒断的信息，减轻焦虑的方法及学会如何应对应激，甚至可采用正式的认知-行为治疗。心理支持疗法应贯穿于整个治疗期间，即使在完全停药后，心理支持也应继续进行一段时间，以防止复发。

　　通过以上方法的联合应用，戒断的成功率一般比较高。

　　参考文献：

　　1 许绍芬.神经生物学.上海：上海医科大学出版社,1999:166~167.

　　2 Pratt JA, Brett RR, Laurie DJ. Benzodiazepine dependence: from neural circuits to gene expression. Pharmacol Biochem Behav, 1998,59: 925~934.

　　3 Stephens DN. A glutamatergic hypothesis of drug dependence. Behav Pharmacol, 1995, 6: 425~446.

　　4 Mauri MC, Gianetti S, Pugnetti L, et al. Quazepam versus triazolam in patients with sleep disorders: a double-blind study. Int J Clin Pharmacol Res, 1993,13(3):173~177.

　　5 Gatzonis SD, Angelopoulos EK, Daskalopoulou EG, et al. Convulsive status epilepticus following abrupt high-dose benzodiazepine discontinuation. Drug Alcohol Depend, 2000, 59(1):95~97.

　　6 Zalsman G, Hermesh H, Munitz H. Alprazolam withdrawal delirium: a case report. Clin Neuropharmacol, 1998, 21(3):201~202.

　　7 Martinez-Cano H, Vela-Bueno A, de Iceta M, et al. Benzodiazepine withdrawal syndrome seizures. Pharmacopsychiatry, 1995, 28(6):257~262.

　　8 Einarson A, Selby P, Koren G. Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling. J Psychiatry Neurosci, 2001, 26(1): 44~48.

　　9 Mumford GK, Evans SM, Fleishaker JC, et al. Alprazolam absorption kinetics affects abuse liability. Clin Pharmacol Ther, 1995, 57(3):356~365.

　　10 Romach M, Busto U, Somer G, et al. Clinical aspects of chronic use of alprazolam and lorazepam. Am J Psychiatry, 1995, 152(8):1161~1167.

　　11 Ciraulo DA, Sarid-Segal O, Knapp C, et al. Liability to alprazolam abuse in daughters of alcoholics. Am J Psychiatry, 1996, 153(7):956~958.

　　12 Ninan PT.Pharmacokinetically induced benzodiazepine withdrawal.Psychopharmacol Bull, 2001, 35(4):94~100.

　　13 Shreeram SS, McDonald T, Dennison S. Psychosis after ultrarapid opiate detoxification. Am J Psychiatry, 2001, 158(6):970.

　　14 Kanofsky JF, Lindenmayer JP, Konafsky D. Relapse in a clozapine responder following lorazepam withdrawal. Am J Psychiatry, 1993, 150(2):348~349.

　　15 Romach MK, Kaplan HL, Busto UE, et al. A controlled trial of ondansetron, a 5-HT3 antagonist in benzodiazepine discontinuation. J Clin Psychopharmacol, 1998, 18(2):121~131.