【摘要】内源性大麻素的合成与分解酶，以及大麻素受体组成了内源性大麻素信号系统，这个系统参与着血脂、血糖代谢不同水平的控制。摄取能量的失衡，内源性大麻素系统就会出现调节障碍，在一些脏器的自身能量平衡方面会出现过度活跃，特别是腹内脂肪组织，这种调节障碍将有助于腹部脂肪堆积和脂联素释放减少，成为心脏代谢、肥胖症和糖尿病的危险因素。

　　【关键词】内源性大麻素 脂肪细胞 大麻素受体 糖尿病 肥胖

　　内源性大麻素(endocannabinoid，EC)系统在上世纪90年代初进行调查大麻衍生复合物Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetradrocannbinol，THC)的作用机制中发现的，现已了解EC物质有两种:花生四烯酸乙醇胺(anandamide)和2-花生四烯酸甘油(2-arachiodonoylglycerol，2-AG)，在它们的化学结构中都含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸链。对EC的合成与分解酶还在不断的认识与克隆，这些蛋白质与EC以及1型大麻受体(type 1 cannabinoid receptor，CB1)和2型大麻受体(type 2 cannabinoid，CB2)一起组成EC系统，由于四烯酸乙醇胺也是1型香草一过性受体(transient receptor vanilloid type 1，TRPV1)的激动剂。因此，认为是EC系统部分的离子通道，但2-AG不是[1]。

　　作为EC的花生四烯酸乙醇胺和部分2-AG，当它们的产物产生后立即从细胞内释放出来，并作用于局部的靶位细胞，EC是在细胞内的Ca2+水平升高后产生，并且当旁分泌和自分泌的大麻受体激活终止时，EC就灭活。在过度的神经激活、细胞受损和炎性细胞因子受体过度刺激的作用下，都能可成为病理情况，导致EC的生物合成，这种病理情况下的生物合成可因大麻受体激活而被衰减，形成局部的自身平衡。另外，能启动EC自身平衡，与其他自身平衡信号系统一起促使细胞回复到稳定的状态。但在慢性病理情况下，延长干扰EC系统通常会出现调节障碍，即导致EC系统在时空方面丧失其原有的特异性。因此，大麻受体的“过度激活”并非就是原意中的EC的作用点[2]。

　　1 EC系统在脂肪代谢中的生化机制

　　1.1 在脂肪细胞分化和增殖中的CB1刺激作用

　　日益增多的事实说明EC系统在脂肪形成中起着重要的作用。在大鼠3T3和人类促脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞后，EC和CB1水平是增加的，大鼠3T3和人促脂肪细胞的CB1刺激作用通常伴有mRNA上调的发生，过氧化物激活型增殖受体(PPAR)-γ的mRNA是引起这个过程启动的关键作用物之一，并对脂肪细胞形态及甘油三脂(TG)含量发挥作用，而CB1阻断剂能抑制大鼠3T3脂肪细胞的增殖。因此，随着中央性CB1介导能量的摄取，脂肪细胞CB1刺激作用保证了脂肪组织中的细胞内有充足的脂肪储存，并且最大限度的调节脂肪[3]。

　　对于PPAR-γ，EC介导脂肪在脂肪细胞中聚集，涉及相关的分子机制:①脂蛋白脂酶的作用，是提供脂肪细胞的内源性脂肪酸，合成TG;②腺苷环化酶的抑制作用，是抑制脂肪分解，促进TG合成;③5’磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)的抑制作用，是抑制脂肪酸的氧化;④增强胰岛素刺激下对葡萄糖的摄取，以及促使脂肪酸合成酶(FAS)的刺激作用，是催化FAS产物的程序，重新促进脂肪酸及TG生物的合成。根据相关实验报告，CB1在增强脂肪分解的抑制过程中的作用提示这种受体的急性阻断能引起脂肪组织的脂肪分解[4]。

　　为了避免脂肪细胞内过多的脂肪堆积，这些机制是根据成熟脂肪细胞的自分泌调节，通过各种介导物来限制EC和CB1水平，这些介导物包括:①在下丘脑可观察到这些细胞中降低EC水平的瘦素;②对CB1和EC起负反馈作用的PPAR-γ，其可能对其中一种有上调作用的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)起到降解效应;③能负性调节CB1含量的PPAR-δ。外源性胰岛素也会限制EC的水平，因为在瘦型人群中，高胰岛素血症与皮下脂肪组织的FAAH的mRNA上调有关，但餐后或口服葡萄糖后的高胰岛素血症却伴有血浆EC水平降低，这两种现象在肥胖个体中未能见到[5]。

　　对花生四烯酸乙醇胺的靶向分子研究显示，TRPⅥ通道在前脂肪细胞阶段已形成，并抑制了脂肪形成，2-AG不能激活TRPⅥ受体而花生四烯酸乙醇胺，在脂肪形成中发挥着不同的作用，因为在一些特定条件下，TRPⅥ的刺激作用能抑制2-AG的生物合成，这或许可以解释EC在脂肪形成和高胰岛素血症及肥胖患者中的不同调节作用。在脂肪细胞中2-AG比花生四烯酸乙醇胺更能激活CB2的作用却很不清楚[6]。

　　1.2 在非脂肪组织中脂肪酸合成和氧化的CB1刺激作用  在有些组织内，腺苷环化酶的抑制作用是一种与CB1相关的细胞内信号，在肝内出现由THC和/或2-AG引起的AMPK抑制作用;在培养人的骨骼肌肌管中，阻滞CB1与AMPK刺激作用相关，因此间接地提示在骨骼肌内由EC引起AMPK的抑制，曾有报道在肝内CB1与FAS的升高以及乙酰辅酶A羧化酶的水平是相关的，这些发现表明在非脂肪组织内EC系统会诱导脂肪生成，并对脂肪分解和脂肪酸氧化有抑制作用，这似乎暗示在病理情况下这个系统可能过度活跃，从而在不同的组织器官中直接参与了一些异位的脂肪形成，降低了胰岛素的敏感性和增加了心血管病的危险性[4，7]。

　　2 EC系统在糖代谢中的作用机制

　　在人体实验中，口服葡萄糖后立即在腹膜内给CB1激动剂，发现延迟血浆葡萄糖的清除，而CB2激动剂出现相反的作用，CB1和CB2的激动作用可以被各自的非活性作用剂量的拮抗剂所阻止，在高剂量时，CB1和CB2分别加速和延迟血糖的清除。对大鼠单剂量口服CB1拮抗剂，AVE1625能引起肝糖原分解，并出现即时总能量消耗，这种现象不仅延长加强脂肪氧化，而且还增加了瞬间的葡萄糖氧化作用。这些情况表明，瘦鼠的葡萄糖利用组织可能存在较高水平的EC，能充分激活CB1，但不能激活CB2，其结果就降低了葡萄糖的利用，通过脂肪细胞的EC的介导促使葡萄糖的摄取，重新产生TG的生物合成。这些EC的作用推断，可能在非脂肪细胞葡萄糖利用组织中，由于β细胞释放的胰岛素减少，而胰岛素敏感性下降[8，9]。

　　2.1 胰腺内分泌系中EC的潜在作用  首先，在大鼠研究中经免疫组化基础上用胰高糖素复合固定，α细胞中似乎多数是CB1的表达，而用胰岛素复合固定在β细胞中主要是CB2的表达;但近期一份报告报道，在胰岛素分泌刺激中存在CB1激动剂的抑制作用，提示在大鼠β细胞中存在CB1。这个研究不是使用免疫组化和复合固定胰岛素或胰高糖素的方法，但在瘦鼠的α细胞中也存在EC的合成，而β细胞产生的EC降解酶可能是大鼠胰岛中EC系统的旁分泌作用。第二，在鼠和人的胰腺中CB1替代了胰岛素和胰高糖素的复合表达，提示在β细胞中存在着这种受体，同时也能表达CB2。与这些发现相反的是，在鼠的胰岛细胞瘤和人的β细胞中通过增加胰岛素分泌反映着CB1的刺激作用。CB1激动剂也能增加人α细胞的胰高糖素的释放，但CB2激动剂减少了胰岛素和胰高糖素的释放。这或许提示在瘦鼠中关于血浆葡萄糖水平上的EC作用不是因为β细胞改变了胰岛素的释放，而是胰岛素敏感作用或肝糖释放/摄取的调节作用所致[10，11]。

　　2.2 在骨骼肌葡萄糖代谢中的EC潜在作用  在鼠和人的骨骼肌中都能发现CB1受体，但尚不清楚它们是否修改了细胞内胰岛素受体的下游信号路径，Cavuoto等曾报道用CB1拮抗剂AM251治疗人体肌管中AMPK α1的mRNA含量增加，这种情况可以通过用花生四烯酸乙醇胺的复合孵化而被逆转。虽然这种现象与胰岛素敏感性之间的关系尚缺乏调查，但可能存在着EC抑制骨骼肌中AMPK α1，以及葡萄糖、脂肪酸的氧化作用，而EC受体激动剂在大鼠骨骼肌中不能修正AMPK活性，但在哺乳类动物和人的骨骼肌中存在CB1、CB2和TRPⅥ[4，12]。

　　2.3 在肝糖代谢中的EC潜在作用  尽管在一些动物实验已证实，肝脏中CB1产物有下调的现象，但CB1在肝脏中的量毕竟是很少的。一些证据提示，快速阻断CB1能增加瘦鼠肝脏糖原分解，这似乎说明CB1活性作用产生了一些相反的效应，重要的是在肝脏内EC受体激动剂抑制AMPK，从而肝糖生成增加，糖原分解和生成的改变也反映着肝脏释放葡萄糖的情况[4，9]。

　　3 肥胖、高糖血症和糖尿病中EC系统的调节失衡

　　3.1 动物实验和临床观察  在肥胖的哺乳类动物的瘦素信号系统中，EC在一些组织中可持续性水平升高，并有瘦素受体的高水平表达，在下丘脑瘦素下调了EC的生物合成，在外周器官中，胰岛素抵抗会升高EC水平。高脂饲养的大鼠，2-AG和/或花生四烯酸乙醇胺水平的提高则先于肥胖的发生，并伴有肝、胰、棕色脂肪组织、比目鱼肌及心脏的高糖，然而，只有在明显肥胖的大鼠发生肾脏的EC水平升高。在大鼠高脂饲养早期(3~8周)，胰腺花生四烯酸乙醇胺和2-AG的升高常伴有α细胞和β细胞的生物合成酶的出现，以及在α细胞中的FAAH的下调。喂饲3周后，FAAH的下调和CB1水平的上升也伴随肝脏EC水平的升高，而大鼠在高脂饲养后会再次重复在不同的组织脂肪中产生EC的重新分配，可观察到皮下、肠系膜和附睾的脂肪分别出现下降、不变和增加。在控制能量自身平衡的内分泌器官，即肾上腺和甲状腺中观察到2-AG水平不仅依赖于时间，而且还依赖于高脂饮食的组成。在孤立的脂肪细胞实验中发现，脂肪酸的类型可以导致细胞对EC水平的影响，如ω-3多不饱和脂肪酸可以使其水平下降，而花生四烯酸乙醇胺则使其升高[10，13，14]。

　　在一些喜欢吃的肥胖或超重、绝经后女性的外周组织的EC水平升高，血液的花生四烯酸乙醇胺和2-AG水平也升高，然而只在内脏脂肪中观察到2-AG升高，在皮下和其他脂肪组织中未能见到。通过研究可以确定，腹腔的脂肪堆积与EC系统有关，血浆2-AG水平与腹部脂肪的量呈正相关，但不是花生四烯酸乙醇胺。在非肥胖的糖尿病患者与非糖尿病患者的比较中，前者花生四烯酸乙醇胺和2-AG都升高。外周组织EC水平升高的原因可能是EC降解酶下调，这可以在肥胖患者的腹部和皮下脂肪中观察到，在肥胖患者中经胰岛素处理后，FAAH的mRNA不能上调，Sipe等发现肥胖或超重者与FAAH基因的多态性之间存在着相关性，但也有认为腹部脂肪由于mRNA对降解酶的升高所致，而这种改变是因为mRNA对EC的生物合成酶的水平相平行，从而使肥胖患者的在腹部的EC水平升高[15，16]。

　　3.2 EC系统调节失衡的结果  EC和CB1水平调节失衡会影响所有通过EC系统作用的器官的生物作用。在脂肪组织中，由于腹部和皮下脂肪之间EC情况的不平衡，从而使前者的脂肪过多的发生聚集，而后者发生的是消耗，这种腹内脂肪聚集的作用也产生了胰岛素抵抗和促动脉硬化的影响，促使2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展，同时也引起脂肪细胞的变性和肥厚，CB2的刺激作用下抑制脂联素(adiponectin)的产生和释放，影响胰岛素的敏感性，以及其他的抗炎作用。事实上，肥胖患者由于EC系统的过度活跃常伴有腹内脂肪组织的肿瘤坏死因子α产生的增加，从而刺激EC系统的活化，在促动脉硬化炎性反应中形成了一个潜在的恶性循环。在肝脏CB1和EC的增加，不仅促进非酒精性肝硬化和心血管疾病，而且会使肝内脂肪酸增加和产生TG，促进胰岛素抵抗，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低与极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的升高。在骨骼肌和胰腺似乎存在一个早期过度活跃的EC系统，影响着胰岛素敏感性下降和过多的释放胰岛素，从而进一步导致高糖血症及β细胞衰亡。这种腹部脂肪中EC过度活跃与心脏代谢的危险因素存在潜在的因果效应关系提示，在肥胖患者血浆中2-AG升高与TG增加、空腹血糖升高、胰岛素敏感性降低以及HDL-C下降有密切关系[11，15，17]。

　　4 CB1受体阻滞剂抵抗肥胖与2型糖尿病

　　从一些研究资料已显示，EC系统调节失衡对于肥胖、2型糖尿病、心血管病、肾脏疾病和脂肪肝的发生和发展起到重要的作用。

　　在肥胖哺乳动物实验中，使用基因敲除或延长CB1受体拮抗剂治疗可引起一过性的厌食，并出现体重下降，这种效应也常伴有血糖和TG的下降，以及HDL/LDL比值升高。在大鼠实验中对CB1功能干预也能防止高脂饮食诱导肥胖和脂肪肝的发生。不管是有无糖尿病的肥胖Zucker鼠，长期给予CB1拮抗剂雷蒙那班(rimonabant)也能降低肾功能衰竭和β细胞损害，减少脂肪肝的发生。雷蒙那班在肥胖哺乳动物中的作用是通过厌食作用增加能量消耗和体重下降。但近期一项通过能量消耗和代谢能量摄入之间的评估显示，以增加脂肪氧化来减少体重，比以减少摄入来降低体重更为明显。因此，雷蒙那班促进骨骼肌增加葡萄糖的摄取和氧耗，提示在CB1拮抗剂的作用下增加骨骼肌葡萄糖氧化作用会增加能量消耗效果[18]。

　　在雷蒙那班肥胖项目(The Rimonabant in Obesity，RIO)双盲、随机试验中，当患者使用20mg雷蒙那班治疗1年后，体重明显下降，腰围也明显缩小;在另一个CB1受体拮抗剂泰伦那班(taranabant)试验中也显示同样的效果。在RIO脂肪亚组(RIO-Lipid)试验中，发现患者HDL-C升高，TG下降，脂联素(adiponectin)水平增加，这种作用主要依赖于体重下降。在RIO糖尿病亚组(RIO-Diabetes)研究中，2型糖尿病患者用雷蒙那班20mg 一年后，体重明显下降，血糖水平和糖化血红蛋白(HbA1c)都能明显改善，其HbA1c下降的部分因素是由于体重下降的缘故[19~21]。

　　总之，EC受体通过能量摄取的调节，不仅影响着体重、脂肪代谢、葡萄糖代谢等，而且也为人类在治疗领域开辟了一个新的途径。

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