在过去的二十年中，阿片类药物的使用和与阿片类药物过量相关的死亡人数稳步增长。仅在美国，2016年就有超过1100万人滥用处方阿片类药物，据报有42 000阿片类药物相关的死亡。长期使用阿片类药物与不良反应相关，最严重常见的是便秘，恶心和消化不良。此外，一些研究表明，内分泌系统中的阿片样物质的用户的影响。

　　

　　另外，已经对阿片样物质诱导的内分泌作用的机制进行了许多动物研究。研究表明，阿片类药物通过ε受体抑制下丘脑的性腺轴，并通过μ，κ和δ受体刺激催乳激素分泌。因此，阿片类药物诱导的高泌乳素血症可进一步抑制促性腺激素释放激素（GnRH）的释放和性腺轴。最后，阿片类药物诱导睾丸激素转化为二氢睾丸激素。促肾上腺皮质激素轴可能通过影响下丘脑和垂体的κ和δ受体以及下丘脑中的μ，κ和δ受体而影响营养生长轴。

　　

　　尽管性腺机能减退和程度较小的皮质醇减退是公认的内分泌副作用，但其患病率仍不清楚。两个轴的功能障碍可能导致显著，常常不适于的症状。性腺机能减退的男性和女性患者均可能患有性功能障碍和性欲降低。男性患者可出现勃起功能障碍，阳ot和男性乳房发育，女性患者可出现月经不调。另外，皮质醇缺乏症可表现出多种症状，例如疲劳，不适，腹部不适，厌食和体位性低血压。阿片类药物对生长激素（GH），甲状腺刺激激素（TSH）和催乳激素分泌的可能影响尚未阐明，尚未进行系统评价。

　　

　　由于增加了阿片类药物的使用，确定与阿片类药物接触相关的内分泌缺陷的患病率和影响已变得越来越重要。因此，我们的目标是通过系统的回顾和荟萃分析评估阿片类药物对内分泌系统的影响。

　　

　　

　　根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明和《流行病学观察性研究的荟萃分析（MOOSE）指南》进行了系统综述和荟萃分析。研究。筛选研究，数据提取和偏倚风险评估由2位独立审阅者（FdV，MB）进行。通过讨论解决了分歧。如果讨论未能达成共识，则请第三位审稿人（AHZN）达成共识。

　　

　　

　　进行文献检索以鉴定描述阿片类药物使用对内分泌的影响的研究。在经验丰富的图书馆员（JWS）的帮助下，系统地搜索了以下数据库以进行相关研究：PubMed，Embase，Web of Science，COCHRANE图书馆，Emcare，Academic Search Premier和ScienceDirect。收集数据至2018年5月8日，并处理到EndNote X9数据库（Clarivate Analytics，美国宾夕法尼亚州费城）。搜索策略中包括的这些术语的术语或衍生词是“阿片类药物”，“性腺功能减退”，“肾上腺功能不全”，“生长激素缺乏症”，“甲状腺功能减退”和“催乳素”。此外，使用了排除动物研究的术语。审查了纳入研究的参考文献清单，以确定其他相关研究。

　　

　　评估使用阿片类药物患者的内分泌状况的随机对照试验，纵向和横断队列研究符合纳入条件。如果研究人群（部分）由儿童（年龄小于18岁）组成，或者研究不是英语，则将研究排除在外。另外，未报告原始数据（例如，评论），病例报告和未发表的研究（例如，会议摘要）的研究也被排除在分析之外。通过标题和摘要筛选研究，并通过全文分析审查可能相关的研究。

　　

　　

　　提取以下数据（如果可用）：主要纳入和排除标准，纳入受试者的人数，年龄，男性受试者的百分比，阿片类药物类型，阿片类药物暴露的持续时间，随访时间，内分泌轴（包括评估方法）和阿片类药物暴露对所述轴的影响。在可能的情况下，提取患有内分泌功能障碍的患者数量。最后，在可能的情况下，如果推测为内分泌缺陷，则应进行激素替代疗法的结果。二十名报告下丘脑-垂体-性腺功能和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的研究作者被联系起来，并被要求提供有关这些不足发生率的更多数据。如果没有回应，将第二次联系作者。然而，

　　

　　

　　在所有研究中评估了以下偏倚风险：

　　

　　

　　在比较研究中，阿片类药物对内分泌系统影响混杂的风险（例如，阿片类药物成瘾者与健康对照的比较，多变量分析校正）。研究针对偏倚分析风险的每个要素进行了定性分类，并分别定义为每个要素的低，中或高风险（评分系统在补充文件2中提出。应当考虑进行足够的内分泌检查最终偏倚风险的最重要要素是内分泌评估偏倚风险较低且其他2个标准中至少有一项被赋予偏倚风险较低的研究，研究之间的潜在差异用于评估研究异质性：这在HPA轴的内分泌评估中最大，因此，我们基于使用胰岛素耐受性测试（ITT）的研究进行了单独评估。

　　

　　

　　主要预后指标是垂体轴1个或1个以上功能障碍的患者的百分比。此外，我们系统地评估了阿片类药物对各种下丘脑-垂体-末端器官轴（性腺，肾上腺，甲状腺，生长激素和催乳激素分泌）的影响，以及激素替代对阿片相关的内分泌缺陷的影响。

　　

　　

　　当每个分析有5个或更多研究以估计合并百分比时，将执行随机效应逻辑回归模型。固定效应模型用于少于5项研究的分析。为了防止排除结果为0％或100％的研究，使用了Freeman-Tukey反正弦变换来稳定方差。对于每个分析包括5个或更多研究的结果，使用I 2统计量量化研究之间的异质性。对于少于5项研究的分析，由于可靠性问题，没有估计研究之间异质性的量化。所有分析均使用Stata 14（Stata Corp.，美国德克萨斯州大学城）进行。性腺轴的敏感性分析是通过对偏倚风险低的研究进行分析而进行的。对于分析HPA轴的研究的荟萃分析，进行了敏感性分析，仅包括使用ITT作为评估方法的研究。

　　

　　

　　文献搜索产生了1123篇独特的文章。在排除基于标题和摘要的研究之后，我们筛选了118篇全文文章。最终，包括52项研究。在所有研究中，有22项被归类为偏倚风险低，10项为中度归类，20则为偏倚高风险。偏差表评估的全部风险在补充表S7中提供。

　　

　　

　　在包括在内的52项研究中，有34项分析了阿片类药物在促性腺激素轴上的作用，24项在HPA轴上的作用，8项在下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴上的作用，9项对催乳素分泌的作用以及5项在生长激素轴上的作用。此外，有6篇研究报道了有关性腺功能减退时睾丸激素替代的影响，还有1篇报道了氢化可的松治疗对皮质醇缺乏症的影响，但没有研究报告激素替代对其他轴的影响。研究发表于1970年至2018年之间; 2010年后发表了32篇（62％）。美沙酮是最常报告的阿片类药物（n = 13），其次是吗啡（n = 12）。八项研究将阿片类药物剂量定义为吗啡当量日剂量。大多数研究是在美国进行的（n = 18），欧洲（n = 18）或澳大利亚（n = 6）。

　　

　　总共包括3250名患者的15项研究基于单次（上午或随机）睾丸激素测量结果显示了慢性阿片类药物使用者性腺功能减退患者的百分比数据。在分析的患者中，男性占99.5％（n = 3234）。性腺功能减退的患者百分比在36％至100％之间，加权平均百分比为63％（95％置信区间：55％-70％）。在7项偏倚风险较低的研究中，敏感性分析显示，在69％的男性患者中性腺功能减退（95％CI：50％-85％）。

　　

　　阿片类药物暴露相关性腺功能减退的合并百分比和敏感性分析，仅包括偏倚研究的低风险。重要的是要注意，分析的患者中有99.5％是男性。

　　

　　五项研究提供了205例皮质醇缺乏症患者（男性58％）的数据。皮质醇功能减退患者的百分比范围为5％至42％，加权平均百分比为15％（95％CI：6％-28％）。敏感性分析（包括进行ITT的2项研究）表明，有24％的患者（95％CI：16％-33％）被归为肾上腺皮质功能不全。

　　

　　汇总的百分比和敏感性分析（仅包括使用ITT评估HPA轴的研究）与阿片类药物相关的皮质醇缺乏症。缩写：ITT，胰岛素耐受性测试。HPA，下丘脑-垂体-肾上腺。

　　

　　

　　下丘脑-垂体-性腺轴：所有27项研究（n = 16 256例患者）均报告了阿片类药物对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用。对每种性别的性腺轴的影响另行报告。

　　

　　男性下丘脑-垂体-性腺轴：大多数研究仅对男性阿片类药物患者的性腺功能进行了评估（n = 15）。与使用氢可酮的男性相比，使用芬太尼，美沙酮或羟考酮的男性患者睾丸激素缺乏的几率增加（赔率 25.73、7.33和3.15]。比较长效和短效阿片类药物时，长效阿片类药物的机率更高（OR 3.39，95％CI：2.39-4.77）另一项研究显示，长效阿片类药物患者中57％（n = 351）的患者发生性腺功能减退，而在长效阿片类药物的患者中35％（的患者对短效阿片样物质= 340）。两项研究报告了剂量相关的模式。与对照相比为雄激素缺乏的几率较高上高剂量美沙酮（OR 1.16）比低剂量（OR 1.01）。此外，与对照组（449.1 ng / dL）相比，大剂量（172.1 ng / dL），中剂量（188.5 ng / dL）和低剂量使用者（265.8 ng / dL）的总睾丸激素水平更低dL）。关于症状，结果有限。一项研究发现性功能障碍与阿片类药物的使用之间没有相关性， 而其他研究则报道男性男性中，效力降低的比例增加，降低性欲，勃起功能障碍或在使用阿片类药物时出现一般性功能障碍。具体而言，据报告，使用阿片类药物的男性患者中有89％出现阳imp和勃起功能障碍（n = 48）。重要的是，在一项研究中，在开始使用阿片类药物后不久，24名男性中的23名（95.8％）记录了性欲和效能的突然下降，甚至消失。最后，使用吗啡的患者中有50％患有骨质减少（T评分在-1.0和-2.5标准差之间），而21.4％的患者患有骨质疏松症（T评分等于或低于-2.5 SD）。

　　

　　女性下丘脑-垂体-性腺轴：专门报道女性下丘脑-垂体-性腺轴的研究非常有限（n = 2）。两项研究发现对女性血清总和游离睾丸激素浓度有抑制作用，而血清雌二醇则不受影响。在研究中，性欲降低和潮热是在接收吗啡妇女更频繁的，，而性欲降低或启动在67％（阿片样物质治疗后不久消失在另一= 22）。闭经的报告率为19％（n = 3）和67％（n = 14）以及50％（n = 8）和33％（n = 7）的月经不调女性使用月经周期前期月经不调的月经不调长期使用阿片类药物的绝经前女性中有87％出现这种情况。另一项研究报道，鞘内注射阿片类药物的女性中，较低的雄激素水平与抑郁症状相关。

　　

　　下丘脑-垂体-肾上腺轴：总共有1095名患者的21项研究描述了阿片类药物使用对HPA轴活性的影响。其中，有9例报告有抑制作用，4例有刺激作用，还有8例报告无作用。 HPA轴的评价在大多数研究中由未刺激的唾液，或血清皮质醇（测量进行 = 12）。在8项研究中使用了刺激测试（n= 208），其中2个使用了ITT；2促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验；1促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验；1甲吡酮试验；和1育亨宾刺激的皮质醇。两项最大的研究（n = 176和n = 170）显示，与对照组相比，阿片类药物使用者的血液皮质醇和ACTH含量较低。使用阿片类药物和皮质醇水平之间的剂量-反应关系是报告的2个研究，具有较低禁食皮质醇（8.6 nmol / L的下降，每10毫克吗啡当量）和不足的发生率较高皮质醇对高剂量阿片类药物对促肾上腺皮质激素刺激的反应（小剂量时0％比9％。使用ITT进行的2项研究报告，对照受试者的皮质醇峰不足22％（n = 4），相比之下鞘内阿片类药物的患者为33％（n = 6），而其中50％（n = 9）对于口服阿片类药物，和15％的阿片类药物使用者对皮质醇的反应不足。

　　

　　阿片类药物使用者的HPA轴发病率的临床数据非常有限。Abs等。确实报告了一名HPA轴功能不全的患者，该患者在因肺炎引起的发烧期间出现了Addisonian危机的症状。患者补充了皮质类固醇激素后康复。

　　

　　一项使用健康状况调查表的研究表明，阿片类药物引起的皮质醇功能减退的慢性疼痛患者提供低剂量氢化可的松替代疗法，与安慰剂组相比，其活力和疼痛评分更高。

　　

　　下丘脑-垂体-甲状腺轴：包括274名患者在内的7项研究描述了阿片类药物对HPT轴的影响结果。一项研究表明，急性给药吗啡后的TSH水平高于给药前的水平。此外，长期服用阿片类药物的患者中促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激后的TSH水平高于健康对照组。一项研究发现，与低剂量使用者（每天≤3杯；每天14.3 vs. 16.2mU / L）相比，大剂量kratom（阿片类茶；每天> 3杯）使用者的血清fT4值较低。另一项研究发现鞘内阿片类药物的19名患者中有6名（32％）的血清fT4降低，口服阿片类药物的18名患者中有18名（33％）的6名患者的血清fT4低于健康对照组的0名（0％）。

　　

　　催乳素分泌：七项研究（n = 354名患者）报告了阿片类药物对催乳激素分泌的影响的结果。四研究显示，血清催乳素水平的增加患者的阿片样物质镇痛药中，，而另一项研究中报道的患者（40％ = 8）具有高泌乳素血症，和所有其他患者具有正常催乳素水平。

　　

　　生长轴：五项研究描述了阿片类药物对234例患者的生长轴的影响。一项研究表明，与20名对照（138.5 vs. 162.0μg/ L）相比，71名鞘内阿片类药物使用者的血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）更低，ITT期间GH峰值更低（14.5 vs. 20.9）。微克/升）。在另一项研究中，鞘内阿片类药物的2名受试者（12％）观察到了较低的ITT GH峰值（<3.2 ng / mL），而口服阿片类药物和1名对照受试者（6％）则没有观察到。

　　

　　睾丸激素替代：六项研究描述了睾丸激素替代对280例阿片相关性腺功能减退患者的影响。其中，有5项研究表明服用睾丸激素后血清睾丸激素增加。上睾酮替代患者报告改善性功能，性欲，和生活的心理素质与安慰剂相比。一项研究表明，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受睾丸激素替代治疗的阿片类药物相关性腺机能减退患者的骨矿物质密度（T评分）降低较低（-0.73 与-1.61 ）。

　　

　　

　　这项荟萃分析的结果表明，患有慢性阿片类药物的男性患者中约有63％存在性腺功能减退，而两种性别的患者中有15％至24％存在皮质醇功能减退。此外，高泌乳素血症是慢性阿片类药物使用者的普遍特征。关于对生长激素和HPT轴的影响尚无确切结论。

　　

　　我们的结果与其他较小的综述相一致，该综述报道了阿片类药物对内分泌系统的影响。由于几乎所有与阿片类药物相关的性腺机能减退的研究都包括男性患者，因此无法得出关于女性患者中与阿片类药物相关的性腺机能减退的确切结论。可以假设女性也可能存在与阿片类药物相关的性腺机能减退，因为阿片类药物通过一种中心机制抑制动物和人类的性腺激素分泌。除了阿片类药物对性腺轴的抑制作用外，我们的研究还显示，不同类阿片类药物中性腺营养缺乏症的可能性也有所不同，这在芬太尼暴露后最高。当使用长效阿片类药物或更高剂量的阿片类药物时，发生性腺功能减退的可能性似乎也增加了。

　　

　　除了对性腺轴的影响外，我们还发现了阿片类药物对皮质醇水平的抑制作用。这是特别令人感兴趣的，因为未经治疗的肾上腺皮质功能不全会导致严重的发病率，如果未经治疗的艾迪生病甚至会导致死亡。被诊断为肾上腺功能不全的患者在应激情况下接受更高剂量的糖皮质激素替代治疗。其中一些情况是疾病和严重疼痛。由于阿片类药物主要存在于癌症疼痛和非癌症疼痛患者中，因此缺乏对肾上腺功能不全的诊断可能特别有害。与我们的发现相反，两项研究表明，与对照组相比，阿片类药物治疗患者的ACTH浓度和（头发）皮质醇水平更高。服用美沙酮维持治疗的患者中慢性应激，焦虑和抑郁的增加可能导致ACTH升高，因为已显示接受美沙酮维持治疗的患者的ACTH水平高于对照组。根据我们的结果，一项将长期使用阿片类药物的使用者与年龄和性别相匹配的对照进行比较的研究发现，有22.5％的阿片类药物使用者在ACTH或甲吡酮刺激试验中失败，发生不全的可能性更高，剂量的阿片类药物，而所有对照组的测试结果均正常。关于生活质量，阿片类药物使用者的生活质量与控制身体，社会和情感角色的功能相比要差。身体疼痛 活力; 和简短表格36（SF-36）的精神健康领域。当阿片类药物剂量逐渐减少或取消阿片类药物治疗时，据报道阿片类药物对性腺和HPA轴的抑制作用是可逆的。

　　

　　没有足够的证据表明阿片类药物对HPT和趋向性轴的活性有明显作用。动物研究表明，急性给予吗啡会在TRH刺激后增加TSH水平。 Devilla等。报告说，在人服用吗啡后，TSH也会迅速升高。但是，在慢性阿片类药物使用者中，与对照组相比，TSH或fT4水平没有差异。关于生长轴，动物研究表明，短期服用阿片类药物后刺激了GH的分泌。但是，长期服用阿片类药物后，动态测试期间IGF-1水平或GH分泌没有差异。

　　

　　缺乏有关不同轴之间相互作用的数据。这可能是令人感兴趣的，因为阿片类药物使用者的性腺轴受损，催乳素水平升高。由于催乳素抑制GnRH从下丘脑释放，这是在阿片类药物患者中观察到的性腺机能减退的另一种机制。

　　

　　

　　这项研究的主要优势在于，这是第一项对此主题进行荟萃分析的研究。与叙述性评论相比，这可以更准确地估计与阿片类药物相关的性腺机能减退和皮质醇缺乏症的百分比。我们的结果得到了敏感性分析的支持，敏感性分析的结果与主要分析的结果相似。在这种敏感性分析中的研究主要是根据所使用的最可靠的内分泌测试进行选择的。这些分析中的什么已评论了先前报道的范围的上限导致患病率并强调对阿片类药物使用者进行彻底的内分泌检查的重要性。进一步的优势是我们的综合方法，因为这是第一个系统评价，它评估了有关性腺，HPA，HPT和促生长轴的活性以及催乳素分泌的所有相关研究。因此，我们能够更好地理解该主题上已知和未知的内容。此外，我们还进行了研究，研究激素替代疗法及其对相关症状的影响。这项研究表明缺乏有关女性性腺，躯体营养体和甲状腺营养体轴的数据。此外，我们报告该领域缺乏临床数据。

　　

　　我们的研究确实有一些局限性。尽管我们纳入了关于使用阿片样物质对所有垂体轴的影响的研究，但由于荟萃分析报告了患有阿片类药物的患者所占百分比的研究数量有限，因此我们只能通过荟萃分析来分析其对睾丸激素和皮质醇分泌的影响的结果。对其他下丘脑-垂体-末端激素轴的内分泌作用。此外，研究之间的异质性可能影响了我们结果的稳健性。这种异质性在所使用的阿片类药物类型以及研究之间纳入的研究人群中最为突出。例如，在一些比较两者的研究中，美沙酮对促性腺激素的作用似乎大于丁丙诺啡的作用。尽管大多数报道涉及疼痛患者（癌症和非癌症患者），但也有针对成瘾维持治疗的患者，沉迷于娱乐性阿片类药物（海洛因，克拉托姆）和健康志愿者的患者的研究。然而，我们系统评价的结果表明，不同人群之间阿片类药物对内分泌系统的作用没有差异。此外，阿片类药物暴露的持续时间，内分泌评估方法和内分泌缺乏症的定义在不同研究之间存在差异，这可能会影响报告的结局。尽管由于内分泌评估的异质性而无法进行这种荟萃分析，但最好将具有相同内分泌评估和相同临界值的研究一起分析，以获得更均一的结果。也，由于纵向研究的数量有限，无法评估不同内分泌轴的相互作用。最后，不能排除出版偏见，尤其是在干预研究中。

　　

　　

　　根据这项荟萃分析的结果，当患者长期接触外源性阿片类药物时，建议定期评估男性和肾上腺的性腺轴，这应纳入国际阿片类药物使用指南中。未来的研究应着眼于生化改变指示可能的激素缺乏症和经历的症状之间的关系，除其他外，应使用患者报告的结果，该结果在与这种症状学的时间过程平行的同时测量对患者生活的实际影响。此外，应评估筛查这些缺陷的附加值及其可能的治疗方法，正如我们目前面临的阿片类药物流行一样，这可能给全球卫生保健系统带来巨大的（经济）负担。