阿片受体激动剂
在动物中，阿片类药物组合显示出更安全的疼痛缓解
2018-07-29 22:56:09
来自：NIDA
作者：StaceyC.Tobin，博士，ELS
阅读量：1
这项研究发现：
在大鼠中，与nalfurafine共同给药减少了在人类慢性疼痛模型中降低疼痛反应所需的羟考酮剂量。
与单用羟考酮相比，联合治疗产生的滥用倾向较少，并且产生的呼吸抑制较少。
在美国阿片类药物过量和死亡流行的刺激下，研究人员正在寻求新的阿片类止痛药配方，这将减少药物滥用和过量服用的可能性，同时不会影响其镇痛效果。在一项此类努力中，NIDA资助的研究人员最近测试了处方镇痛羟考酮和nalfurafine的组合，其在日本用于治疗与血液透析和慢性肝病相关的瘙痒。
这两种药物对大脑中的不同阿片受体起作用。羟考酮和大多数其他处方阿片类镇痛药可刺激μ阿片受体，抑制疼痛，但也会产生奖励效果，从而导致滥用和成瘾的风险。Mu受体激动剂也抑制呼吸，使过量服用可能致命。
相反，nalfurafine刺激kappa阿片受体。Kappa受体激动剂可以降低mu激动剂的奖赏效果，而不会改变其缓解疼痛的能力。它们也比mu激动剂更不可能抑制呼吸系统。然而，它们带来了其他副作用，包括产生不安和悲伤（烦躁不安）甚至精神病的感觉。
在新的研究中，Drs。E.AndrewTownsend和凯文弗里曼来自杰克逊的密西西比大学医学中心，以及来自几个机构的同事，给予大鼠各种羟考酮/纳福司的组合，以确定它们是否可以增强羟考酮的积极作用并减少其负面影响。他们研究了三个关键终点：
羟考酮的自我管理（滥用潜力的衡量标准）
缓解疼痛以应对热量
呼吸抑制
图1.Nalfurafine增强羟考酮的镇痛效力羟考酮/nalfurafine混合物在较大的羟考酮产生类似的大鼠疼痛反应减少（最大可能效果百分比）。18：1羟考酮/nalfurafine混合物使类似量的疼痛缓解所需的羟考酮量减少了大约10倍。
分析表明，以18：1的比例结合羟考酮和nalfurafine可大大减少缓解疼痛所需的羟考酮剂量（见图1）。与使用生理盐水相比，大鼠没有自我施用更多的组合，这表明它不会产生可导致滥用和成瘾的奖赏感。研究人员还发现，该比例的组合没有出现呼吸抑制的迹象（见图2）。较高的羟考酮/呋喃妥因比例也增强了羟考酮的止痛效果，但显示出滥用可能性和/或呼吸抑制的证据。
这些研究结果表明，联合mu/kappa阿片受体激动剂药物可以通过减轻疼痛来挽救生命，同时限制可能致命的副作用。当被问及这项工作的预期益处时，Townsend博士声称，“大多数非法阿片类药物使用者滥用处方阿片类药物开始上瘾。我们认为，如果采取更多措施来降低这些药物的娱乐吸引力，那么从疼痛管理到阿片类药物使用障碍的人就会越来越少。“未来的研究需要研究羟考酮/呋喃妥因组合是否对人类具有相似的作用。
图2.羟考酮/Nalfurafine产生的滥用和呼吸抑制风险低于单独使用羟考酮大鼠用羟考酮/nalfurafine治疗时自给羟考酮（左图）和减少呼吸抑制（右图）的动机要小于单用羟考酮。当羟考酮/纳米呋嗪比例为18：1时观察到最大的效果。
The study was supported by NIH grant DA039167.
Source:
Townsend, E.A., Naylor, J.E., Negus, S.S., et al. Effects of nalfurafine on the reinforcing, thermal antinociceptive, and respiratory-depressant effects of oxycodone: Modeling an abuse-deterrent opioid analgesic in rats. Psychopharmacol 234(17):2597–2605, 2017.
nalfurafine介绍
维基百科
Nalfurafine（INN，USAN）（商品名Remitch;前发展代号TRK-820，AC-820，MT-9938）是一种止痒（止痒药），在日本上市，用于治疗尿毒症瘙痒症与个体慢性肾脏疾病进行血液透析。它作为一种有效的、选择性的、中枢渗透性的κ-阿片受体（KOR）激动剂，并且是第一个也是目前唯一被批准用于临床的选择性KOR激动剂。它也被怀疑地称为历史上的“第一种非麻醉性阿片类药物”。
历史
Nalfurafine从衍生的结构修饰的的阿片样物质拮抗剂的纳曲酮。它于1998年首次合成和鉴定，并于2009年被批准在日本作为静脉注射药物在Remitch品牌下用于临床。Nalfurafine的开发者也在欧洲寻求批准品牌名称为Winfuran，但营销授权申请被欧洲药品管理局拒绝。该药最初是作为一种药物开发的在手术中镇痛，但虽然在伤害感受的动物模型中有效，由于人类对镇静作用的明显不可接受的发生率，它在较低的治疗剂量下被重新用作止痒剂。截至2015年，Nalfurafine还在日本治疗慢性肝病患者的胆汁淤积症和美国尿毒症瘙痒症的临床试验。
效果
与其他KOR激动剂不同，纳福拉芬不会对人类产生致幻作用。单次肌内注射高达30μg的人体耐受良好，而40μg的剂量产生“中度行为/心理副作用”（可能指的是镇静作用），尽管显然没有产生任何拟精神病或烦躁不安的影响。在啮齿动物中，发现低剂量的Nalfurafine（10-40μg/kg）不会产生条件性位置偏爱或厌恶，尽管高剂量（80μg/kg）确实诱导显着的地方厌恶。最常见的副作用在临床试验中观察到的低剂量Nalfurafine是失眠症（在10-15％的患者中观察到），几乎没有观察到其他不良反应。此外，在药物治疗患者一年后，未发现对Nalfurafine的止痒作用的耐受性，并且Nalfurafine未显示人体的身体和心理依赖性的证据。与其他KOR激动剂相比，该药物还显示出对动物镇痛和镇静等作用的耐受性较低的证据。在动物中，nalfurafine产生抗划伤、镇痛、镇静和利尿作用。
作用机制
Nalfurafine是一种口服活性的，中枢作用的，高度有效的，选择性完全激动剂的的κ阿片样受体（KOR）（K=75PM;EC50=25PM）。如上所述，与其他药物相比，Nalfurafine作为KOR激动剂显示出非典型特性。值得注意的是，它并未完全取代啮齿动物中的原型KOR激动剂U-50488，这表明两种化合物的辨别效应存在质的差异。此外，与U-50488不同，它不会在啮齿动物中产生条件性地方厌恶或偏好。该药物是4,5-环氧吗啡喃衍生物，并且相对于其他KOR激动剂在结构上是独特的。Nalfurafine可以是偏置的激动剂的KOR或KOR亚型选择性激动剂。实际上，已经发现它可以作为KOR的偏向激动剂，更喜欢在体外激活β-抑制蛋白信号传导，但矛盾的是，β-抑制蛋白似乎是KOR激动剂诱导的厌恶的原因和nalfurafine还显示体内反常效应，其与体外特征不一致。因此，需要更多的研究来澄清这种药物的不同机制和作用。
已发现体外Nalfurafine与μ-阿片受体结合并在该部位具有弱的部分激动剂活性，尽管其相对于KOR的亲和力低得多。然而，在体内，Nalfurafine已经显示出在动物或人中没有MOR激动或拮抗的指示，不包括的奖励或增强效果或生理依赖性的证据。
研究
已经发现Nalfurafine在与药物滥用，成瘾和依赖相关的各种动物模型中是有效的，并且可能代表对这些疾病的新的潜在治疗。在啮齿动物中，该药物减弱了可卡因的辨别和奖赏效果以及吗啡的有益和运动作用，并减少了美加明-降解尼古丁戒断的厌恶作用。
[责任编辑]杜新忠